Гост 12041 82: Библиотека государственных стандартов

Статистика использования для специалиста по грудному вскармливанию.com — март 2021 г.

Патофизиологические механизмы, понимание структурной основы и перспективы конкретных методов лечения

Abstract

Сосудистые когнитивные нарушения (VCI) и сосудистая деменция являются наиболее распространенными формами когнитивных расстройств, связанных с цереброваскулярные заболевания и связанные с повышением заболеваемости и смертности среди пожилого населения. Все больше данных свидетельствует о вкладе вариабельности артериального давления, сердечной аритмии, гиперактивации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, эндотелиальной дисфункции, ремоделирования и жесткости сосудов, различных ангиопатий, гомеостаза нервной ткани и системных метаболических нарушений в патофизиологию VCI.В этом обзоре мы сосредоточены на факторах, способствующих цереброваскулярным заболеваниям, изменениям нервно-сосудистых единиц и новым подходам к улучшению когнитивных функций у пациентов с ухудшением когнитивных функций. Одним из важных факторов, связанных с нейрональными причинами VCI, является белок S100B, который может влиять на экспрессию цитокинов в головном мозге, поддерживать гомеостаз и регулировать процессы дифференцировки, восстановления и апоптоза нервной ткани. Поскольку патологическая основа VCI сложна и разнообразна, необходимо разработать лечение, влияющее на механизмы когнитивных расстройств.Подчеркивается перспективная роль нового комплексного препарата, состоящего из высвобождаемых активных антител к S100 и эндотелиальной NO-синтазе, в лечении VCI.

Ключевые слова: сосудистые когнитивные нарушения, цереброваскулярные заболевания, нервно-сосудистая единица, эндотелиальная дисфункция, белок S100.

Цереброваскулярные заболевания (CBVD) являются основной причиной заболеваемости и смертности среди пожилого населения. ¹ Появляется все больше доказательств, свидетельствующих о влиянии нестабильности артериального давления, сердечной аритмии (фибрилляции предсердий), гиперактивации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, эндотелиальной дисфункции, ремоделирования и жесткости сосудов, ангиопатий различной этиологии, образа жизни пациентов (включая курение и употребление алкоголя), нарушения нервной ткани (например, амилоидные β- и τ-белки при болезни Альцгеймера, которые негативно влияют на функциональные процессы нейронов) и системные метаболические нарушения (особенно сахарный диабет и дислипидемия) с развитием CBVD.Сосудистое когнитивное нарушение (VCI) относится к форме когнитивного расстройства, связанной с CBVD. В настоящее время лечение VCI сосредоточено на факторах риска сосудов. Понимание патогенеза VCI проложит путь для разработки методов лечения, направленных на процессы, лежащие в основе заболевания. В этом обзоре мы сосредоточены на факторах, способствующих CBVD, изменениям нервно-сосудистых единиц и новым подходам к улучшению когнитивных функций у пациентов с VCI.

Введение

С увеличением продолжительности жизни когнитивные нарушения и деменция становятся важной проблемой общественного здравоохранения.По данным Канадского исследования здоровья и старения, ² распространенность легких сосудистых когнитивных нарушений (VCI) среди респондентов в возрасте 65–84 лет была выше, чем распространенность сосудистой деменции. Пациенты с VCI имеют более высокую смертность ^{2 , 3} и уровень госпитализации. ²

VCI относится ко всем формам когнитивных нарушений сосудистого происхождения, от легких когнитивных нарушений до слабоумия. VCI можно классифицировать как сосудистые легкие когнитивные нарушения (амнестические, амнестические и другие домены, неамнестический однодоменный и неамнестический множественный домен) и сосудистую деменцию.

В этой статье мы проанализировали концепции VCI, сосредоточив внимание на патофизиологических механизмах и возможных вариантах лечения.

Сосудистые когнитивные нарушения и церебральное заболевание мелких сосудов

Диагностические критерии вероятного ИМК в соответствии с заявлением Американской кардиологической ассоциации — Американской ассоциации инсульта включают: нейровизуализационные доказательства цереброваскулярного заболевания (CBVD) и временную взаимосвязь между CBVD и когнитивное ухудшение или взаимосвязь между тяжестью когнитивных нарушений и наличием подкорковых сосудистых поражений, а также когнитивные нарушения не должны прогрессировать постепенно (чтобы исключить нейродегенерацию). ⁴

CBVD является наиболее частой причиной VCI ⁵ и деменции. ⁶ Термин CBVD включает спектр заболеваний, вызывающих заболевание крупных артерий и мелких сосудов (SVD). Церебральная СВД является основной причиной прогрессирования когнитивных нарушений у пожилых людей, ⁷ и увеличивает риск деменции и инсульта. ^{8 — 10}

Церебральная SVD включает множество состояний с различной этиологией, которые влияют на мелкие артерии, артериолы, венулы и капилляры головного мозга. ¹¹

Гипертоническая васкулопатия (HV) и церебральная амилоидная ангиопатия (CAA) являются двумя наиболее распространенными формами церебральной SVD. ¹²

HV включает большое количество функциональных и структурных изменений мелких артерий, возникающих из-за гипертонии. Это связано с ремоделированием сосудов, воспалением, эндотелиальной дисфункцией и повышенной сократимостью. ¹³ Давняя гипертензия может привести к липофиброгиалинозу, артериосклерозу и артериолосклерозу глубоко проникающих сосудов головного мозга, вызывая диффузные поражения белого вещества ¹⁴ и церебральные микрокровотечения. ¹⁵ Некоторые считают, что дисфункция гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) может влиять на СВД головного мозга, ассоциированную с HV. ¹⁶

HV также может влиять на венозную систему головного мозга. В нескольких исследованиях это было связано с венозным коллагенозом. ^{17 , 18} Утолщение стенок перивентрикулярных вен и венул коллагеном I и III подтипов чаще встречается в головном мозге с лейкоареозом и увеличивается с возрастом. ¹⁹

CAA указывает на накопление амилоида β (Aβ) в стенках сосудов и, как известно, является основной причиной крупозного внутримозгового кровоизлияния. ²⁰ Распространенность CAA зависит от возраста. В популяционном исследовании Vantaa 85+ (253 женщины, 53 мужчины, средний возраст на момент смерти 92,3 года) 69,6% участников имели ВГА, с наибольшей распространенностью в теменной доле. ²¹

В патологических исследованиях CAA была связана с микроинфарктами коркового водораздела как при болезни Альцгеймера (БА), так и при сосудистой деменции. ^{22 , 23} Эти множественные микроинфаркты могут вызывать нарушения мозгового кровотока (CBF) из-за окклюзии капилляров, ²⁴ , что может привести к прогрессированию гиперинтенсивности белого вещества (WMH). ²⁵

Кортикальный поверхностный сидероз также может быть обнаружен у пациентов с CAA, ²⁶ , который считается более показательным для CAA, чем HV, поскольку в CAA в основном вовлечены поверхностные кортикальные и лептоменингеальные сосуды. ²⁷ Поверхностный сидероз коркового вещества чаще наблюдается у пациентов с когнитивными нарушениями и АД. ^{28 , 29}

CAA также является одной из основных причин церебральных микрокровоизлияний. ³⁰ При 7 Тл магнитно-резонансной томографии (МРТ) церебральные микрокровотечения наблюдались у 78% пациентов с БА или легкими когнитивными нарушениями в одном исследовании. ³¹ В Роттердамском исследовании наличие микрокровоизлияний было связано со снижением когнитивных функций и повышенным риском деменции (ОР 2,02, 95% ДИ 1,25–3,24). ³² Предполагается, что церебральные микрокровоизлияния в стратегические области мозга могут повреждать корковые и подкорковые тракты ³³ или означать повреждение микрососудов, которое приводит к VCI. ³⁴ Все больше данных свидетельствует о том, что CAA также может вносить вклад в VCI, даже в отсутствие AD. ³⁵ В проспективном когортном исследовании 79% участников CAA имели легкие когнитивные нарушения, а их оценки управляющих функций и скорости обработки информации были ниже, чем у контрольных пациентов с ишемическим инсультом. ³⁶ Более высокий объем MRI WMH был связан с более низкими показателями скорости обработки ^{36 , 37} и исполнительной функцией ³⁷ в CAA. Повреждение микроструктуры мелких сосудов при САА может вносить независимый вклад в когнитивные нарушения, поскольку САА также ассоциируется со снижением когнитивных функций до появления симптоматического внутримозгового кровоизлияния. ³⁸

Патофизиологические механизмы сосудистых когнитивных нарушений

Факторы сердечно-сосудистого риска

Было опубликовано большое количество публикаций о роли факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний в возникновении и прогрессировании когнитивных нарушений.Сердечно-сосудистые заболевания — хорошо известный фактор риска когнитивных нарушений и деменции. ³⁹ В частности, состояния, повышающие риск сердечно-сосудистых заболеваний, включая диабет, гипертоническую болезнь (ЭГ), гиперурикемию и курение, также повышают риск ИВК, который является частой причиной когнитивных нарушений. ⁴⁰ ЕН-индуцированная церебральная СВД способствует артериальным и артериолярным поражениям в подкорковом белом веществе, окружающем базальные ганглии. Недавние данные свидетельствуют о том, что подкорковые сосуды уязвимы для повреждающего действия повышенного кровяного давления из-за их специфической анатомической структуры: короткого прямоточного участка после ответвления от артерий основания мозга. ⁴¹ WMH, обнаруженный с помощью МРТ, с высокой вероятностью позволяет прогнозировать СВД головного мозга. ⁸ EH-ассоциированная церебральная SVD проявляется артериосклерозом, характеризующимся гибелью гладкомышечных клеток, отложением гиалинового материала в стенках сосудов и липогиалинозом. В более тяжелых случаях фибриноидный некроз сосудистых стенок приводит к их разрыву и кровоизлиянию.

Точная этиология церебральной СВД остается неясной; однако известно, что ишемия головного мозга способствует ее возникновению. Гарри и др. Показали ⁴² , что высвобождение эндотелием эндогенного оксида азота (NO) является обязательным условием для оптимального CBF.В случае церебральной СВД концентрация асимметричного диметиларгинина (АДМА) увеличивается. ADMA — это ингибитор NO-синтазы (NOS), который блокирует положительное вазодилатационное и эндотелиопротекторное действие NO. ⁴³ Следовательно, существует связь между сокращением ED и CBF. Кроме того, повышенный уровень ADMA считается фактором риска атеросклероза и ключевым фактором развития сердечно-сосудистых заболеваний. ⁴⁴

Когнитивные нарушения и мочевая кислота в сыворотке

Повышенный уровень мочевой кислоты в сыворотке (UA) является дополнительным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, независимо от наличия ГБ или диабета. ⁴⁵ Считается прогностическим фактором сердечно-сосудистых событий, даже если уровень UA в сыворотке высокий. ⁴⁶ Напротив, патофизиологическая взаимосвязь между UA в сыворотке и снижением когнитивных функций у пациентов с деменцией и без нее требует дальнейшего изучения. ^{46 — 48} Патофизиологический вклад UA в различные типы деменции (например, AD, болезнь Паркинсона и VCI) различается и также остается неясным.

Интересные результаты были получены в популяционном исследовании Rotterdam Scan Study, ⁴⁷ , которое включало 814 участников (средний возраст 62 года.0 лет). Это исследование было направлено на оценку взаимосвязи между уровнями UA, атрофией мозга и когнитивными функциями. Более высокие уровни UA были связаны с атрофией белого вещества (разница в Z — оценка объема белого вещества на SD увеличение мочевой кислоты –0,07 [95% ДИ –0,12 до –0,01]). Это было особенно заметно при сравнении участников с повышенным и нормальным уровнем UA в сыворотке ( Z — разница баллов –0,27 [–0,43 до –0,11)]. Люди с повышенным UA также имели худшие когнитивные показатели (–0.28 [от –0,48 до –0,08]).

Тем не менее, последние данные позволяют считать, что UA все-таки положительно влияет на познание, а не вызывает его ухудшение. Engel et al., ^{, 48,} , оценили взаимосвязь между гиперурикемией и деменцией в отношении антигиперурикемического лечения. Это исследование случай – контроль включало 27 528 пациентов с диагнозом деменция и 110 112 пациентов контрольной группы. Среди всех участников у 22% была гиперурикемия или подагра, а 17% получали антигиперурикемическое лечение.Минимальный срок наблюдения — 3 года. Авторы сообщили о несколько более низком риске деменции у пациентов с гиперурикемией (OR 0,94, 95% ДИ 0,89–0,98), и это снижение риска было еще более заметным среди пациентов, получавших антигиперурикемическое лечение (OR 0,89, 95% ДИ 0,85–0,94).

Может быть несколько патофизиологических механизмов нейропротекторного действия UA. В первую очередь заслуживает внимания его антиоксидантная активность. ⁴⁶ Недавний метаанализ ⁴⁹ показал значительное снижение активности антиоксидантной системы и сывороточного UA у пациентов с деменцией.Кроме того, концентрации основных антиоксидантов, включая α- и β-каротин, ликопин, лютеин и витамины A, C и E, которые могут способствовать окислительному стрессу, имеют тенденцию к снижению в случаях низкого уровня UA в сыворотке. ⁵⁰ UA оказывает на организм действие, подобное аскорбату, который является еще одним важным антиоксидантом. Кроме того, UA обладает способностью устранять кислород и гидропероксильные радикалы, синглетный кислород и оксогемные окислители, а также может образовывать стабильные комплексы с ионами железа. ⁴⁶ Несколько авторов обнаружили линейную связь между UA в сыворотке и спинномозговой жидкости (CSF) и между нарушением концентрации BBB и UA в крови CSF, что подтверждает гипотезу о том, что UA может оказывать влияние на центральную нервную систему (ЦНС) и когнитивные функции. . ⁵¹

В то же время описаны прооксидные свойства УК. ⁴⁶ Предполагается, что такие двойные (плейотропные / неоднозначные) химические свойства УК связаны с влиянием окружающей среды, в которой это вещество участвует в биохимических процессах, включая присутствие ионов металлов.

UA может влиять на метаболизм Aβ, но прямые механизмы еще не известны. Некоторые авторы объяснили нейротоксичность UA его способностью усиливать проапоптотические эффекты и экспрессию Aβ, ^{52 , 53} , в то время как другие ⁵⁴ обнаружили, что повышенные уровни UA уменьшают вредные эффекты CSF Aβ _1–42 и более высокий UA снижает вредные эффекты Aβ _1–42 , биомаркера когнитивной функции спинномозговой жидкости, и наблюдается улучшение краткой шкалы оценки психического состояния (MMSE) и шкалы оценки болезни Альцгеймера — баллов по подшкале когнитивных функций.

Нарушение цереброваскулярной микроциркуляции также может обеспечивать патофизиологическую связь между UA и когнитивным функционированием, особенно у пациентов с VCI. Повышенные уровни УК в сыворотке могут вызывать воспалительные реакции на окислительный стресс, дисфункцию эндотелия, повреждение и ремоделирование микрососудов головного мозга, что, в свою очередь, может объяснить повышенный риск сосудистой деменции. ^{46 , 55 , 56} Последние данные также подтверждают взаимосвязь между высоким уровнем UA, воспалением и сосудистой деменцией.Наблюдалась положительная корреляция между более высокими уровнями CRP, IL6 и UA, ⁵⁷ , а также между воспалительными маркерами и WMH, нижним серым веществом и объемом гиппокампа, которые являются косвенными маркерами церебральной атрофии. ⁵⁸ В исследованиях на животных ингибирование путей передачи сигналов NFκB, которое вызывает уменьшение воспаления гиппокампа, связанного с UA, улучшало когнитивные функции. Более того, глиоз гиппокампа как у людей, так и у крыс был связан с уровнями УК в сыворотке.Авторы также обнаружили значительное увеличение глиоза гиппокампа, связанное с уровнями сывороточного UA как у людей, так и у крыс. ⁵⁹

Нарушение биохимических процессов в нервной ткани: семейство белков S100

VCI также считается результатом нарушения биохимических процессов в нейронах, включая нарушение синаптической передачи. Таким образом, недавние исследования были сосредоточены на широком семействе Са ²⁺ -связывающих белков со структурным мотивом EF-hand, называемым белками S100, и, в частности, на мозговом белке S100B, участвующем в синаптических процессах. ⁶⁰ Белки S100 были открыты Муром в 1965 году. ⁶¹ Они полностью растворяются в 100% насыщенном растворе сульфата аммония с pH 7,2, что объясняет название этой группы.

Белки семейства S100 экспрессируются в различных типах тканей и выполняют разнообразные функции. Белки S100 взаимодействуют с внутриклеточными эффекторами в ткани, регулируют сокращение, подвижность, рост и дифференцировку клеток, играют роль в организации мембран, динамическом составе цитоскелета, фосфорилировании и секреции белков и защищают от окисления. ⁶⁰

Белки S100 считаются «сенсорами кальция», как кальмодулин и тропонин С, без какой-либо внутренней каталитической активности. При связывании с кальцием или (реже) с ионами меди и цинка белки S100 претерпевают конформационные изменения. ⁶² Например, распознавание целевых белков (т. Е. Τ) не зависит от кальция, а зависит от цинка, и для реализации нейрозащитных свойств необходимы ионы меди. ^{60 , 63} Некоторые из белков S100, включая S100B, действуют как цитокины.S100B может вызывать как нейротрофические (в физиологических наномолярных концентрациях), так и нейротоксические (в микромолярных концентрациях) эффекты.

Астроглия, шванновские клетки, нейроны и сателлитные глиальные клетки, а также меланоциты, хондроциты, адипоциты, волокна скелетных мышц, дендритные клетки и некоторые популяции лимфоцитов экспрессируют S100B. ⁶⁴ Этот белок стимулирует пролиферацию и миграцию клеток и подавляет апоптоз и дифференцировку. Следовательно, S100B играет важную роль в модуляции синаптических процессов, развитии и восстановлении тканей, активации астроцитов в нейродегенеративных процессах и формировании глиомы. ⁶⁴ S100B регулирует пролиферацию клеток, что может положительно влиять на регенерацию тканей и способствовать канцерогенезу. Наблюдалась связь между хронически повышенными уровнями S100B и болезнью Паркинсона. Механизмы, лежащие в основе этой ассоциации, вероятно, связаны с подавлением экспрессии дофаминовых рецепторов D ₂ и G-протеин-связанной рецепторной киназы 2, с ускорением метаболизма дофамина и снижением концентрации серотонина. ⁶⁵

В нейротоксических микромолярных концентрациях внеклеточные гомо- и гетеродимерные формы S100B влияют на нейроны, глиальный апоптоз и некроз клеток. ^{66 , 67} Этот эффект основан на способности S100B индуцировать провоспалительные цитокины и ферменты, связанные с окислительным стрессом, а также усиливать другие сигналы, направленные на нейроны и глиальные клетки. ^{66 — 70}

S100B в нейротоксических концентрациях усиливает экспрессию IL1 и интерлейкина-6 (IL6) в микроглии и нейронах, изменяет метаболизм нейронов, активирует гиперфосфорилирование τ-белка, снижает уровни синаптических белков и повышает синтез и активность ацетилхолинэстеразы. ⁶⁸ S100B также увеличивает экспрессию белка-предшественника Aβ в культурах нервных клеток ⁷¹ и усиливает активацию астроцитов, вызванную пептидом Aβ. ⁶⁷ В свою очередь, IL1 индуцирует экспрессию S100B, ⁶⁹ сохраняя порочный круг нейротоксических эффектов S100B.

Трансгенные мыши со сверхэкспрессией S100B имеют гиппокампальные деменции и поведенческие нарушения, такие как нарушения кратковременной памяти, частичная неспособность решать пространственные задачи, проблемы с пространственной и непространственной памятью, гиперактивность, то есть исследовательская гиперактивность, расстройство адаптации и снижение тревожности. . ^{65 , 72} Недавние исследования рассматривают S100B как ранний и легко измеряемый маркер церебральной ишемии. S100B можно обнаружить в крови после выхода из поврежденных астроцитов во внеклеточное пространство. ⁷³ В исследовании Gao et al. Сывороточный уровень белка S100 был измерен с помощью иммуноферментного анализа у пациентов с церебральной SVD (n = 210) и VCI. Авторы представили доказательства того, что уровень белка S100 в плазме был значительно выше у пациентов с СВД головного мозга по сравнению с контрольной группой ( P <0.05). Значительные когнитивные нарушения были обнаружены у пациентов с СВД головного мозга, особенно у пациентов с лейкоареозом ( P <0,05; по сравнению с контрольной группой). Была обнаружена значимая корреляция между повышенным уровнем белка S100 и снижением когнитивных функций у пациентов с лейкоареозом ( P <0,05). ⁷

Концентрация S100B в спинномозговой жидкости повышается при острых цереброваскулярных событиях ^{74 , 75} и коррелирует с размером ишемической области и клиническим исходом. ⁷⁶ Было показано, что концентрация S100B достигает максимума на 2-3 день после ишемического инсульта. Концентрация S100B достигает пика через 2–24 часа после церебральной гипоксии из-за остановки сердца и коррелирует с исходом и уровнем комы. ⁶⁶ Имеются данные, свидетельствующие об увеличении концентрации S100B при исходах CBVD: субарахноидальных кровоизлияниях, геморрагическом и ишемическом инсульте. ^{77 , 78}

Исследования показали возможное участие S100B в патогенезе БА. ⁶⁹ У пациентов с БА уровень S100B в головном мозге повышен из-за активированных астроцитов, которые являются клеточными компонентами амилоидных бляшек и содержат повышенное количество S100B. ⁷⁰ Поскольку S100B стимулирует рост аксонов и нейрозащиту, ⁷⁹ его увеличение в головном мозге пациентов с БА, вероятно, изначально является компонентом компенсаторной реакции. Однако сверхэкспрессия этого белка может иметь побочные эффекты. Нейротрофическая активность S100B также способствует аберрантной гипертрофии аксонов и образованию крупных дистрофических нейритов, которые обнаруживаются в амилоидных бляшках и рядом с ними. ⁸⁰ Хронически повышенные уровни S100B в головном мозге приводят к усиленной экспрессии белка-предшественника Aβ, ⁸¹ , который является источником дополнительного накопления Aβ-пептида.

Увеличение S100B в головном мозге пациентов с БА напрямую связано с τ-положительной патологией невритов. ⁸² Существует параллельная сверхэкспрессия S100B и провоспалительного цитокина IL1 при БА и сосудистой деменции, которая играет важную роль в патогенезе невропатологических изменений. ^{66 , 68 — 70} Обнаружена связь между глиальными клетками, сверхэкспрессирующими IL1 и S100B, и увеличение количества нейрофибриллярных клубков τ-белков. ⁸²

Роль нервно-сосудистого звена в заболеваниях центральной нервной системы

Мозг потребляет до 20% от общего количества кислорода и питательных веществ (в основном глюкозы), содержащихся в крови. ⁸³ Нервный гомеостаз зависит от сложной сосудистой сети головного мозга.Он обеспечивает необходимое распределение питательных веществ и кислорода в головном мозге в соответствии с местной скоростью метаболизма. ⁸⁴ Следовательно, правильный мозговой кровоток является ключевым фактором функционирования нейронов. Граница ткани мозга и крови, называемая ГЭБ, играет решающую роль в гомеостазе ЦНС. ⁸⁵ ГЭБ образован эндотелиальными клетками с плотными контактами между ними, составляющими изолирующую структуру, которая отделяет компоненты циркулирующей крови от ткани мозга.Плотные соединения определяют изолирующие свойства ГЭБ, а также способствуют его поляризации, что приводит к различным функциональным характеристикам внутренней и внешней сторон, которые обращены к кровотоку и ткани мозга, соответственно. ⁸⁵ Понятие нервно-сосудистой единицы (NVU) тесно связано с ГЭБ. Интерес к этой теме значительно возрос в начале 2000-х годов после публикации отчета Группы по обзору прогресса инсульта о прогрессировании увеличения заболеваемости инсультом. ⁸⁶ NVU состоит из нейронов, глиальных клеток (астроцитов, микроглии, олигодендроцитов), сосудистых элементов (эндотелиальных и гладкомышечных клеток, перицитов, базальной мембраны) и внеклеточного матрикса. ⁸⁷ NVU объединяет активность нейронов с местной церебральной перфузией, модулирует функциональные характеристики ГЭБ и взаимодействует с белками внеклеточного матрикса. ⁸⁸ Кроме того, NVU лежит в основе патогенеза нескольких заболеваний ЦНС (церебральный инсульт, сосудистые когнитивные расстройства, деменция, AD, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз и рассеянный склероз). ⁸⁹

В структуре BBB высокоорганизованные и специализированные транспортные системы (переносчики АТФ-связывающих кассет, в частности подтип A ₁ , белок с множественной лекарственной устойчивостью) выполняют функцию детоксикации, а также устраняют пептид Aβ. ⁹⁰ Эти транспортеры также обеспечивают поддержание гомеостаза ЦНС. ⁸⁸

Другой компонент NVU — астроциты — составляют примерно 50% клеток головного мозга. Исследования показали, что астроциты участвуют во всех заболеваниях ЦНС. ⁸⁷ Тысячи процессов происходят в одном астроците, обеспечивая правильное функционирование церебральной микроциркуляции и синапсов и поддерживая структуру нейропилов. Кроме того, астроциты контролируют ионный баланс во внеклеточном матриксе, а также развитие сосудистой сети и синтезируют биологически активные вещества (включая нейротрофические факторы), которые передают сигналы другим клеткам (коммуникативная функция). В то же время астроциты способны переходить в реактивное состояние, инициировать выработку провоспалительных цитокинов и образование астроглиальных рубцов (глиоз), а также подавлять регенерацию аксонов. ⁸⁷

Несмотря на то, что концепция NVU наиболее применима для изучения процессов, происходящих в сером веществе, межклеточные взаимодействия не менее важны для белого вещества. Как еще один структурный компонент NVU, олигодендроциты являются одним из основных подтипов клеток, которые синтезируют миелин, вещество, богатое фосфолипидами, которое покрывает аксоны и имеет важное значение для эффективного проведения нервного импульса. Исследования показали, что связывание олигодендроцитов с эндотелиальными клетками (так называемая олигососудистая ниша) потенцирует ангиогенез и олигодендрогенез в белом веществе. ⁸⁷ После прохождения острой фазы травмы олигодендроциты способны высвобождать MMP9, вызывая ремоделирование сосудов в белом веществе. ⁹¹ Активность клеток-предшественников олигодендроцитов направлена ​​на ремиелинизацию поврежденных зон белого вещества при демиелинизирующих заболеваниях, включая рассеянный склероз, лейкодистрофию и сосудистую деменцию. ⁹²

Другим важным компонентом NVU с точки зрения патогенеза VCI являются перициты, которые расположены вокруг эндотелиального слоя капилляров и охватывают эндотелиальные клетки своими отростками.Перициты выполняют чрезвычайно важные функции: интеграцию, координацию и реализацию эффектов на NVU. Перициты регулируют проницаемость ГЭБ, церебральную перфузию и устраняют клеточный мусор. Более того, перициты служат источником плюрипотентных стволовых клеток для ЦНС. ⁸⁷ Таким образом, перициты тесно связаны с эндотелиальными клетками и, таким образом, поддерживают нормальное функционирование NVU.

Поскольку NVU является жизненно важной структурой церебрального гомеостаза, дисфункция его компонентов может привести к острым состояниям, таким как черепно-мозговая травма, ^{94 — 98} субарахноидальное кровоизлияние, ⁹⁸ и хронические состояния, такие как как слабоумие ^{99 , 100} и AD. ^{101 , 102}

Во всех этих патологических процессах наблюдаются специфические морфофункциональные изменения. Потеря селективности ГЭБ, воспаление и деградация внеклеточного матрикса и компонентов базальной пластинки — общие черты, наблюдаемые при дисфункции NVU. Недавнее исследование показало, что дегенерация перицитов из-за ишемии способствует нарушению церебрального гомеостаза. ¹⁰³

В рамках концепции NVU акцент на патологии нейронов как центральном звене в патогенезе дисфункции нервной системы был преобразован в более интегрированный подход, что позволило создать новую основу для экспериментальных и клинических исследований в область заболеваний ЦНС, в том числе VCI.

Эндотелиальная дисфункция и биомаркеры VCI

Несколько исследований предполагают роль ED в неэффективности NVU и развитии VCI. В большинстве случаев ЭД связана с окислительным стрессом и возникает как в результате ишемии, так и воспаления. Известно, что сосудистые факторы риска усиливают прогрессирование ЭД. В нормальных условиях вазоактивные факторы эндотелия принимают участие в координации вазодилатации / вазоконстрикции и CBF. Следовательно, считается, что ED приводит к уменьшению CBF и изменению стабильности BBB. ¹⁰⁴

При ишемии эндотелий экспрессирует молекулы адгезии P -селектин, E-селектин, ICAM1 и (VCAM1, которые имеют решающее значение для миграции лейкоцитов в периваскулярное пространство. Соответственно, ED может быть обнаружена с помощью этих адгезий молекулы, а также гомоцистеин, VWF) и MCP1 в качестве биомаркеров. ¹⁰⁵ Обнаружение этих веществ потенциально полезно для ранней диагностики и прогнозирования, в частности, сердечно-сосудистых заболеваний и венерических заболеваний. ¹⁰⁶

В физиологических условиях низкая концентрация VEGF, который способствует ангиогенезу, может быть обнаружена в головном мозге.Известно, что ишемия способствует перепроизводству VEGF. ¹⁰⁷ Tarkowski et al. Показали повышенный уровень маркеров воспаления (TGFβ, VEGF) в VCI, предполагая, что эти вещества являются потенциальными биомаркерами. ^{108 , 73}

VWF происходит в основном из эндотелия. Вазоактивные гормоны, цитокины, гипоксия и напряжение сдвига вызывают выработку VWF, а NO косвенно ингибирует его секрецию in vitro. ¹⁰⁹ В некоторых исследованиях сообщается о корреляции между уровнями vWF и исходами CBVD (например, инсультом). ^{110 , 111}

Результаты метаанализа, проведенного Quinn et al., Показали взаимосвязь между повышенными уровнями биомаркеров ED, связанных с коагуляцией: маркеры образования тромбина (D-димер и фрагмент протромбина 1 + 2) и VCI. ¹¹²

MCP1 действует как ключевой аттрактант для мононуклеарных клеток и играет роль в формировании коллатеральных сосудов и регуляции кровотока в ответ на ишемию in vivo. ^{113 , 114} Имеются доказательства, что MCP1 проявляет нейропротекторные свойства в глиально-нейрональных сокультурах. ¹¹⁵ Повышенные уровни MCP1 в спинномозговой жидкости и сыворотке были обнаружены у пациентов с инсультом, что предполагает связь между MCP1 и патогенезом церебральной ишемии. ^{116 , 117}

СРБ в острой фазе вырабатывается при хроническом или остром воспалении. Интересно, что исследования показали роль CRP в экспрессии MCP1, E-selectin, VCAM1 и ICAM1 в усилении церебральной ишемии. ^{118 , 119} Повышенные уровни CRP были обнаружены в клинических исследованиях у пациентов с инсультом. ^{120 , 121} Следовательно, существует вероятность того, что CRP также может быть биомаркером VCI.

Повышенная жесткость артерий при развитии сосудистых нарушений головного мозга

Повышенная жесткость сосудов — еще один механизм развития нарушений мозгового кровообращения. Van Sloten et al., ^{, 122,} , показали, что снижение эластичности артерий является предиктором церебрального инсульта, независимо от других факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний или жесткости аорты.Повышенная жесткость сонных артерий может привести к развитию церебральных осложнений по разным причинам. Жесткость сосудов как часть патогенеза CBVD и VCI влияет на пульсовое давление, которое увеличивает нагрузку на цереброваскулярную систему. ^{123 — 125} Цереброваскулярная система очень уязвима для гемодинамических изменений, поскольку она имеет низкий потенциал сопротивления, что позволяет высокому кровяному давлению влиять на микроциркуляторное русло. В конечном итоге дисфункция микроциркуляции проявляется ишемией и кровоизлиянием.Возникает компенсирующее ремоделирование и утолщение сосудистых стенок головного мозга, чтобы выдерживать высокое давление в микроциркуляторном русле. ^{123 , 124} Со временем этот вид защитного механизма трансформируется в патологию, способствуя нарушению реактивности сосудов, гипоперфузии, хронической ишемии головного мозга и VCI. С другой стороны, повышенная жесткость эластических артерий (включая сонные артерии) приводит к чрезмерной вариабельности артериального давления, ^{126 , 127} , что увеличивает чувствительность органов с высоким кровотоком, включая мозг, к колебания давления при наличии измененной реактивности микроциркуляторной системы. ¹²³ И последнее, но не менее важное: повышенная жесткость сонных артерий опосредует развитие CBVD, усиливая образование атеросклеротических бляшек, склонных к разрыву. ^{125 , 128}

Сосудистое старение и когнитивная дисфункция

Сложные и в некоторых случаях совершенно неизученные процессы сосудистого старения играют роль в патогенезе VCI. ¹²⁹

Окислительный стресс и воспаление являются патогенными факторами, ответственными как за CBVD, так и за VCI. ¹²⁷ При старении образование активных форм кислорода (АФК) и гиперактивация НАДФН-оксидазы приводят к окислительному стрессу и ЭД. ¹³⁰ Кроме того, возникающий окислительный стресс потенцирует повреждение коронарной артерии, а также развитие инсульта.

Генерация АФК потенцирует повреждение артерий и вазомоторные нарушения, подавляя выработку NO, самого мощного вазодилататора и решающего фактора, необходимого для правильного функционирования эндотелия. ¹³¹ Вазомоторные нарушения проявляются в виде зависимых от потока и сдвигового напряжения — нарушения вазодилатации, которое приводит к несоответствию между кислородной способностью и потребностью ткани, вызывая развитие ишемии.NO оказывает вазо- и кардиопротекторное действие, ингибируя адгезию тромбоцитов и воспалительных клеток к эндотелиальным клеткам, блокируя сигнальные пути, запускаемые провоспалительными цитокинами, защищая эндотелиальные клетки-предшественники путем подавления апоптоза и регулируя метаболизм в тканях. ¹²⁹ Тяжелый дефицит NO усугубляется недостатком тетрагидробиоптерина ¹³² и внутриклеточного L-аргинина ¹³⁰ , а также зависимым от возраста снижением экспрессии эндотелиальной NO-синтазы (eNOS). ¹³¹ Все эти патологические изменения способствуют дефициту внутриклеточной энергии, воспалению сосудов, атерогенезу и отказу CBF.

Ряд экспериментальных исследований и клинических данных свидетельствует о том, что легкие хронические воспалительные процессы предрасполагают пожилых людей к атеросклерозу. ¹³³ Исследования экспериментальных моделей старения обнаружили провоспалительный сдвиг в экспрессии сосудистых генов, приводящий к повышению провоспалительных цитокинов, молекул адгезии и уровней индуцируемой NOS. ¹²⁹ У людей существует корреляция между возрастом и концентрацией нескольких воспалительных маркеров (таких как TNFα, VCAM1, E-селектин, IL6, IL18 и MCP1) независимо от других факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. ^{134 — 137} Повышенная концентрация этих цитокинов создает провоспалительную микросреду, способствующую апоптозу эндотелиальных клеток и сосудистой дисфункции, а также способствует снижению когнитивных функций. ¹³⁸

Активация РААС и окислительный стресс

Активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) провоцирует окислительный стресс и легкое хроническое воспаление сосудов и повышает уязвимость сосудов головного мозга к атеросклеротическим поражениям.Недавние исследования описали утолщение комплекса интима-медиа, а также ремоделирование магистральных артерий при активации РААС у пожилых людей. ¹²⁹ Ангиотензин II-опосредованные сигнальные пути с участием Capn1 и MMP2 связаны с миграцией гладкомышечных клеток сосудов ¹³⁹ и ремоделированием артерий во взрослом возрасте.

Окислительный стресс и воспаление являются ключевыми патогенетическими факторами, ответственными за развитие сердечно-сосудистых заболеваний, нервно-сосудистой дисфункции, ИКС и деменции. ¹³² Саморегуляция церебральной перфузии может быть изменена в ответ на изменения системного артериального давления, особенно у пациентов с гипертонией. Это приводит к активации аберрантных сигнальных путей, благодаря которым ангиотензин II реализует свои неблагоприятные вазоактивные эффекты, в первую очередь способствуя ремоделированию кровеносных сосудов при существующей дисрегуляции артериального давления. ¹⁴⁰

Кроме того, ангиотензин II может усиливать воспаление за счет активации лейкоцитов, молекул клеточной адгезии, НАДФН-оксидазы, провоспалительных цитокинов и образования АФК. ^{140 , 141} Ряд экспериментальных исследований показали, что образование ROS активирует Toll-подобные рецепторы и запускает воспалительную реакцию. Каскад воспалительных реакций, в свою очередь, увеличивает окислительный стресс, подавляя системы антиоксидантной защиты. ¹⁴²

Считается, что в этом воспалительно-окислительном порочном круге также важно нарушение проницаемости ГЭБ, поскольку в этом случае компоненты комплемента плазмы и Aβ, проникающие в ткань мозга, служат потенциальными активаторами воспаления. и производство свободных радикалов. ¹⁴³ Таким образом, независимо от причины, прогрессирующее повреждение сосудов, вызванное окислительным стрессом и воспалением, вероятно, нарушает NVU и усугубляет гипоксию тканей, тем самым повреждая нейроны и белое вещество.

Кроме того, окислительный стресс подавляет продукцию BDNF эндотелием сосудов, ¹⁴⁴ , который (с участием TRKB) обеспечивает нейрозащиту. ¹⁴⁵ Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и нарушение ГЭБ приводят к ингибированию пролиферации, миграции и дифференцировки олигодендроцитов-предшественников клеток, а также вмешиваются в репаративные процессы в белом веществе, тем самым способствуя демиелинизации и локальной гипоксии. ¹⁴⁶

Пониженная плотность капиллярной сети и церебральная перфузия с точки зрения когнитивной дисфункции и деменции

Апоптоз является возможной причиной когнитивного снижения, связанного с CBVD. ¹²⁹ Связь между старением сосудов и апоптозом остается неясной. Исследования показали возрастное увеличение количества эндотелиальных клеток, подвергающихся апоптозу. ¹²⁹ Дефицит NO, митохондриальный окислительный стресс и повышенная концентрация TNFα предрасполагают к апоптозу. ¹⁴⁷ Считается, что апоптоз способствует возрастному снижению плотности капиллярной сети в большинстве органов. ¹²⁹ С возрастом наблюдается снижение плотности микроциркуляторной сети в определенных областях головного мозга (например, в гиппокампе) и изменение структуры остальных функционирующих капилляров. У пожилых пациентов эти процессы либо предшествуют, либо способствуют когнитивной дисфункции в отсутствие нейродегенерации. ¹⁴⁸

Нарушение ангиогенеза — это механизм возрастных поражений, влияющих на капиллярную сеть и отказ CBF. ¹⁴⁹ Снижение плотности церебральной микроциркуляторной сети с возрастом снижает перфузию головного мозга. Это приводит к снижению трофической поддержки нейротрансмиттерных сигнальных путей, особенно с высокой нейрональной активностью. Старение опосредует снижение пластичности микрососудов и адекватную реакцию церебрального капиллярного кровотока на изменения потребности в кислороде и энергетическом субстрате. У взрослых развитие нервной ткани координируется с ангиогенезом, и пластичность микрососудов головного мозга снижается. ¹⁴⁸

В любом возрасте ЭГ способствует нарушению церебральной микроциркуляции. Пациенты с ГГ также имеют недостаточную плотность капиллярной сети, жесткость сосудов, снижение CBF и нарушение компенсации коллатерального CBF. ⁴¹

Наряду с другими исследованиями, результаты нашего открытого сравнительного клинического исследования подтверждают связь между EH, когнитивным снижением и снижением CBF. ¹⁵⁰ Мы включили нелеченных пациентов среднего возраста с ГГ 1 и 2 стадии и оценили церебральную перфузию с использованием метода артериального спин-мечения.Мы показали, что в отличие от контрольной группы с нормальным артериальным давлением (<140/90 мм рт. Ст.), Пациенты с неосложненной ГГ имели исполнительную дисфункцию и снижение CBF. Наблюдения коррелировали с сосудистым возрастом, ранее оцененным в исследовании Framingham. ¹⁵¹ Таким образом, раннее старение сосудов играет роль в поражении головного мозга, связанном с ГЭ, у пациентов среднего возраста, даже на начальных стадиях заболевания.

Церебральная сосудистая сеть является наиболее уязвимой целью повышенного кровяного давления в головном мозге.Подавляющее большинство негативных эффектов ЭГ на сосуды головного мозга в конечном итоге приводит к гипоперфузии, поражениям белого вещества и тяжелым проявлениям CBVD, таким как инсульт и VCI. ⁴¹

У экспериментальных животных моделей и пациентов с ГБ гипертрофия сосудистой стенки приводит к утолщению стенок артерий и артериол, внутреннему ремоделированию сосудов и сужению просвета. ⁴¹ Постоянно повышенное гидростатическое кровяное давление способствует отложению коллагена и фибронектина, фрагментации эластина и жесткости стенок церебральных артерий.Дисфункция ГЭБ приводит к воспалению, образованию АФК и активации протеаз. ¹³² Сниженные эластические свойства аорты и жесткость крупных мозговых артерий являются важными предикторами определенных цереброваскулярных событий и ИМК. ^{152 — 154}

Таким образом, окислительный стресс и воспаление, вызванные влиянием различных патологических сосудистых факторов, нарушают биохимические процессы в нервной ткани, а недостаточность ГЭБ снижает CBF и препятствует правильному функционированию компонентов NVU, таким образом способствующие развитию тяжелой локальной гипоксии и прогрессирования ИМК. ¹⁴⁶

Лечение VCI и перспективы нового препарата

Из-за большого разнообразия сосудистых факторов, влияющих на VCI, базовая антигипертензивная, антикоагулянтная / антиагрегантная и антигиперлипидемическая терапия являются основными методами профилактики когнитивных нарушений. Тем не менее, эти виды базового лечения не оказывают существенного влияния на уже существующие когнитивные нарушения и не имеют прямого отношения к восстановлению биохимических процессов в нейронах и глии. Использование ингибиторов ацетилхолинэстеразы при VCI также не является правильным выбором из-за отсутствия положительного эффекта в отношении общего функционирования, наблюдаемого у пациентов с VCI и сосудистой деменцией. ¹⁵⁵ Следовательно, внимание привлекают нейротрофические препараты с антиоксидантным и нейропротекторным действием.

Комбинация высвобождаемых активных антител (RAF Abs) к S100 и RAF Abs к eNOS представляет собой новый ноотропный препарат для лечения VCI с антиоксидантными и нейрозащитными свойствами. Высвобожденная активность — это совокупность новых свойств, которая формируется у неповрежденного растворителя в процессе его обработки в присутствии исходного вещества. Технологический процесс — это многократный перевод части обрабатываемого раствора в неповрежденный растворитель с внешним физическим воздействием. ¹⁵⁶ Было показано, что препараты этого класса обладают принципиально новым модифицирующим действием, поскольку АБ RAF изменяют взаимодействие специфического антигена (молекулы) с его мишенью посредством механизма модификации конформации. ¹⁵⁶ По сравнению с другими ноотропными препаратами комбинация RAF Abs к S100 и RAF Abs к eNOS оказывает не только ноотропное действие, но также положительно влияет на гомеостаз сосудов и эндотелиальную функцию за счет RAF Abs к eNOS. Сочетание эндотелиотропного и нейротропного эффектов открывает новые возможности для лечения ИКС.

Перспективы лечения: доклинические испытания нового препарата

Разработка комбинированного препарата RAF Abs для S100 и RAF Abs для eNOS была основана на ранее обнаруженных фармакологических эффектах каждого отдельного компонента (включая их различные технологические варианты). Ряд исследований на моделях in vivo, ex vivo и in vitro () не только прояснили фармакодинамику RAF-Abs для S100, RAF-Abs для eNOS и их комбинации, но также предоставили понимание механизма его действия.

Таблица 1

Экспериментальные исследования механизмов действия и фармакологической активности RAF Abs для S100, RAF Abs для eNOS и комбинированного препарата Divaza

RAF Abs на S100 изменяет эффекты Abs на S100 ex vivo. ¹⁵⁷ In vitro и in vivo, RAF Abs до S100, как было показано, изменяют синаптическую пластичность и электрические свойства плазматических мембран, полученных из изолированных нейронов, ¹⁵⁸ и проявляют ГАМК-модулирующую активность ^{159 — 161} и эффекты на серотонинергическую, ^{161 , 162} дофаминергическую ¹⁶¹ и глутаматергическую ¹⁶³ системы.

Кроме того, влияние RAF Abs на S100 in vitro на лиганд-рецепторное взаимодействие пентазоцина (стандарт) с σ ₁ рецептором ¹⁶¹ может указывать на его способность вмешиваться в другие медиаторные системы, которые взаимодействуют с этими рецепторами. Например, уже известно, что рецепторы о ₁ взаимодействуют с норадренергическими ¹⁸² и холинергическими системами. ^{183 , 184} Кроме того, рецепторы σ ₁ обладают нейропротекторным действием, ¹⁸⁵ и влияние на их активность можно рассматривать как один из возможных механизмов ноотропных эффектов RAF Abs к S100.

RAF Abs против S100 противоамнестическая активность была продемонстрирована in vivo на моделях амнезии, вызванной электрическим током ¹⁶⁴ или скополамином ^{164 , 165} и на модели неполностью обусловленного рефлекса пассивного избегания. ¹⁶⁶ Эффекты RAF Abs для S100 были сопоставимы по силе с эффектами обычного ноотропного препарата пирацетама.

Нейропротективные эффекты RAF-Abs по отношению к S100 были идентифицированы на моделях in vivo черепно-мозговой травмы: модели ишемического (индуцированного фототромбозом) ¹⁶⁷ и геморрагического инсульта ¹⁶⁸ .Наблюдаемые эффекты RAF Abs на S100 не отличались от таковых пирацетама, кавинтона или нимодипина.

RAF Abs к S100 психотропная активность (анксиолитический и антидепрессивный эффекты) наблюдалась у обоих здоровых животных, подвергшихся стрессовым условиям ^{159 , 162 , 169 — 172} и различные модели заболеваний , например, холинергический дефицит. ¹⁶⁵ Анксиолитическая и антидепрессивная активности RAF Abs по отношению к S100 были аналогичны эффектам диазепама и амитриптилина. ^{169 , 170 , 172 , 186} Примечательно, что RAF Abs к S100 не вызывал седативного эффекта и / или расслабления мышц. ¹⁷¹

Таким образом, результаты экспериментальных исследований RAF Abs к S100 демонстрируют, что препарат обладает нейротропной активностью и способен улучшать функции ЦНС при травмах головного мозга, а также при отсутствии патологии, но в стрессовых условиях.

Эффекты RAF-Abs на eNOS

В биохимических исследованиях in vitro, RAF-Abs на eNOS стимулировали каскад eNOS – NO – GC – cGMP, ^{173 , 187} , который отвечает за расслабление гладких мышц сосудов и регуляция регионарного кровотока.

Способность RAF Abs к eNOS предотвращать эндотелиальное повреждение (эндотелиопротекторный эффект) наблюдалась на моделях дефицита NO in vivo, вызванного L- N -нитроаргининовым метиловым эфиром или условиями гипоэстрогена. ^{174 , 175}

Исследование влияния АТ RAF на eNOS на сердечно-сосудистую систему у крыс показало, что введение препарата не повлияло на основные гемодинамические параметры у нормотензивных крыс, ¹⁷⁶ , но при добавлении к лозартану оно уменьшилось. артериальное давление у крыс с гипертонией, ¹⁷⁷ , что делает перспективным использование RAF Abs для eNOS для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.Также было показано, что RAF Abs к eNOS не вызывает дополнительного снижения артериального давления в сочетании с нитроглицерином. ¹⁷⁶

Эффекты комбинации RAF Abs с eNOS и RAF Abs с S100

Комбинация RAF Abs с S100 и RAF Abs с синтазой eNOS вместе с мемантином продемонстрировала антиамнестические эффекты на модели Aβ-индуцированной амнезии. ¹⁷⁹ Нейропротекторное действие препарата, аналогичное действию RAF-Abs для S100, и может быть связано с его влиянием на рецепторы σ ₁ , ¹⁸⁰ было продемонстрировано на модели острой гипоксии, индуцированной нитритом натрия, in vivo: комбинация RAF Abs к S100 и RAF Abs к eNOS, а также эталонное соединение мексидол предотвращали или снижали активацию перекисного окисления липидов в мозге экспериментальных животных, предполагая антиоксидантный эффект. ¹⁸⁰

Анксиолитические и антидепрессивные эффекты комбинации RAF Abs с S100 и RAF Abs с eNOS были продемонстрированы на здоровых животных с помощью конфликтного теста Фогеля и теста принудительного плавания Номура, ¹⁸¹ , и были аналогичны активности амитриптилина.

Безопасность

Токсикологические исследования RAF Abs для S100, RAF Abs для eNOS и их комбинации были проведены в соответствии с национальным ^{188 , 189} и международным (ICH M3R2) Руководством по доклиническим исследованиям безопасности для данного поведения. клинических испытаний на людях и разрешения на продажу фармацевтических препаратов, 2009 г.).

Были выполнены следующие оценки: однократная (острая) токсичность, хроническая токсичность, репродуктивная токсичность, генотоксичность, иммунотоксичность, местная толерантность и аллергенность. Дополнительно были проведены исследования местной переносимости.

Исследования безопасности не выявили каких-либо токсических эффектов (даже при дозах, превышающих рекомендованные для человека дозы в 100 раз; неопубликованные данные). Исходя из этих результатов, RAF Abs по S100, RAF Abs по eNOS и их комбинация могут быть отнесены к малоопасным веществам 4 класса (согласно ГОСТ 12.1.007-76).

Перспективы лечения: клинические испытания нового препарата

Клинические исследования комбинации RAF Abs с S100 и RAF Abs с eNOS — проводились в соответствии с принципами надлежащей клинической практики и требованиями Хельсинкской декларации. Общее количество участников во всех исследованиях составляло 696, и 545 из них получали комбинацию RAF Abs с S100 и RAF Abs с eNOS. Целью клинических испытаний было оценить эффективность и безопасность препарата для лечения CBVD и когнитивных нарушений.

В исследовании комбинации АТ RAF с S100 и АТ RAF с eNOS у пациентов с CBVD было обнаружено 1,9-кратное снижение уровня NOS (с 927,5 ± 11,2 до 478,6 ± 13,4 пг / мл, P <0,05 по сравнению с исходным уровнем [ референсное значение 450 пг / мл]) и 1,5-кратное уменьшение количества циркулирующих (слущенных) эндотелиальных клеток (от 6,98 ± 0,52 до 4,62 ± 0,75 клеток / 100 мкл, P <0,05 по сравнению с исходным уровнем [контрольное значение от двух до четырех клеток / 100 мкл]) были показаны через 12 недель терапии. Эти результаты показали, что препарат оказывает эндотелиопротекторное действие. ¹⁹⁰

Введение комбинации RAF Abs к S100 и RAF Abs к eNOS у пациентов с хронической CBVD привело к нормализации биомаркеров ишемии и воспаления, таких как фибриноген (-1,6 г / л, P <0,01 по сравнению с исходный уровень) и VWF в плазме (1,5 г / л, P <0,01 по сравнению с исходным уровнем) через 3 месяца терапии. Кроме того, статистически значимое снижение CRP (1,7 мг / л; P <0,05 по сравнению с исходным уровнем) и биомаркера ED MCP1 (30.1 пг / мл), что свидетельствует об эндотелиопротекторном эффекте препарата и способности RAF Abs к eNOS + RAF Abs к S100 уменьшать тяжесть воспалительного процесса в стенках сосудов. Не было обнаружено значительных колебаний в концентрациях VEGF или ET1, что указывает на способность комбинации RAF-Abs с S100 и RAF-Abs с eNOS влиять на ангиогенез и предотвращать прогрессирование CBVD. Кроме того, было обнаружено снижение уровня S100 на 31,3%, что свидетельствует о замедлении нейродегенерации.

Несколько клинических испытаний с участием пациентов с астенией и легкими когнитивными нарушениями предоставили доказательства ноотропного эффекта комбинации RAF Abs с S100 и RAF Abs с eNOS. Улучшение когнитивных функций проявилось в увеличении среднего балла по шкале MMSE, теста на рисование часов и выполнения теста вербальных ассоциаций. Значительное улучшение когнитивных функций (согласно MMSE) было показано к концу 3-месячного курса лечения комбинацией RAF Abs с S100 и RAF Abs с eNOS. ¹⁹¹

Нейропротекторное действие комбинации RAF Abs к S100 и RAF Abs к eNOS было показано в исследовании, проведенном Парфеновым и соавторами: снижение тяжести астении на 10% у 61% пациентов, снижение в 3 раза у 25%. пациентов, а также улучшение сна и качества жизни (по опроснику SF36). ¹⁹²

В ходе исследования было проведено исследование влияния комбинации RAF Abs на S100 и RAF Abs на eNOS на потенциально обратимые сосудистые факторы, которые играют одну из ведущих ролей в развитии когнитивных нарушений. программа нетрадиционных наблюдений «Диамант». ¹⁹³ Программа проводилась в 30 городах России в период с 2016 по 2017 год. Пациенты с ХБЗС, посещающие поликлиники, получали лечение комбинацией RAF Abs с S100 и RAF Abs с eNOS (две таблетки три раза в день). Шкала Монреальской когнитивной оценки (MoCA) использовалась для анализа когнитивных способностей пациентов до и после 3 месяцев терапии. В исследование было включено 2583 участника с CBVD, и большинство из них (90,7%) испытали симптомы когнитивных нарушений (<26 баллов по шкале MoCA).По окончании лечения комбинацией RAF Abs и S100 и RAF Abs для eNOS средний балл MoCA улучшился с 19,58 ± 5,13 до 23,99 ± 4,21 ( P <0,0001). Процент пациентов с нормальной когнитивной функцией (≥26 баллов по шкале MoCA) увеличился на 32%. Пациенты пожилого и старческого возраста хорошо переносили лечение: <0,6% нежелательных явлений (НЯ). Подавляющее большинство врачей (88,4%) отметили эффект препарата как значительное улучшение или улучшение, а 89,6% пациентов оценили эффект от лечения как отличный или хороший.Авторы пришли к выводу, что использование комбинации RAF Abs с S100 и RAF Abs с eNOS у пациентов с CBVD и когнитивными нарушениями было обоснованным и многообещающим.

Также оценивалась безопасность комбинации RAF Abs с S100 и RAF Abs с eNOS. Всего исследователи выявили 48 НЯ у 43 пациентов. Все они, согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения, были редкостью. НЯ не были тяжелыми и были связаны с разными системами органов. ¹⁹⁴ Все пациенты с НЯ наблюдались до полного разрешения (выздоровление пациента).Не было установлено, что НЯ имеют определенную или вероятную связь с исследуемым препаратом. Серьезных НЯ не было.

Новое многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование эффективности и безопасности комбинации RAF Abs с S100 и RAF Abs с eNOS в коррекции оксидантных нарушений у пациентов с церебральным атеросклерозом (разрешение 42 Минздрав РФ, 5 февраля 2018 г.). Планируется включение не менее 124 амбулаторных пациентов (по 32 в каждой группе) с легкими когнитивными нарушениями (оценка MoCA <26), принимающих гипотензивную и гиполипидемическую терапию в постоянной дозе и без значительной инвалидности (оценка по модифицированной шкале Рэнкина ≤1).В течение 12 недель будут выполнены оценка тяжести когнитивных нарушений (шкала MoCA), лабораторные тесты окислительной и антиоксидантной системы, а также компенсаторная способность эндотелия и его способность регулировать сосудистый тонус. Способность к перекисному окислению липидов, концентрация продуктов перекисного окисления липидов (в основном гидропероксидов липидов) и способность липопротеинов к окислению будут оцениваться с использованием хемилюминесценции, индуцированной Fe ²⁺ . Используя стандартные лабораторные методы, будут измеряться концентрация продуктов NO в сыворотке, агрегация тромбоцитов и толщина комплекса интима-медиа.Безопасность комбинации RAF Abs с S100 и RAF Abs с eNOS будет оцениваться по тяжести НЯ и их связи с исследуемым препаратом. Результаты исследования будут доступны на сайте ClinicalTrials.gov ({«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT03485495», «term_id»: «NCT03485495»}} NCT03485495).

دانلود ایبوک تخصصی ، استاندارد ، مقاله ، ایان نامه

ت اطلاعات بیشتر و راهنمایی با شماره 0^{92756 تماس بگیرید}

رآيـنـد ريـد:

ت درخواست ایبوک ا استاندارد درخواست ود را به ایمیل daneshlink @ gmail.com ارسال نمایید اسخ درخواست به ایمیلتان ارسال می ردد

سپس از ريق فرم پرداخت آنلاين هزينه سرويس مورد نظر را پرداخت و با مشخصات کامل ارسال نايرتات ارتال نايرترتام اترترتن ارترتن ارترتن ارترتن ارتود ارترت ارت ارت ارت ارت ارت ا ارت ارت ارت ارت ارت ا

ماره کارت شتاب جهت ارت به ارت:

Веб-сайт: 6104337234240966

Автор: 75047061022130450

Веб-сайт: 6037997116020927

Имя пользователя:

Веб-сайт: 4683612144

Автор: 700801446033

Веб-сайт: 0305074854004

ماره با:

Адрес электронной почты: IR 6701 2002 0000 0046 8361 2144

Официальный представитель: IR940170000000305074854004

Телефон на сайте:

0⁹²⁷⁵⁶

س: 32604746-031

ماره تلفن روش ، تيباني و دمات س از روش:

09384693167

ست الکترونيکي سـايـت:

daneshlink @ gmail.