Статус пот рм 007 98: NormaCS ~ ПОТ Р М 007-98 ~ Почему документ не действует? — mkada.ru

Содержание

Балтийский институт охраны труда | Правила по охране труда при погрузочно-разгрузочных работах и размещении грузов

Завтра, 01.07.2015, вступают в силу «Правила по охране труда при погрузочно-разгрузочных работах и размещении грузов» (далее — Правила), утвержденные Приказом Министерства труда и социальной защиты РФ от 17.09.2014 № 642н.

Правила обязательны для исполнения работодателями — юридическими и физическими лицами независимо от их организационно-правовых форм и форм собственности, осуществляющими погрузочно-разгрузочные работы и размещение грузов, за исключением работодателей — физических лиц, не являющихся индивидуальными предпринимателями.

На основе Правил работодателем должны быть разработаны инструкции по охране труда, которые утверждаются локальным нормативным актом работодателя с учетом мнения соответствующего профсоюзного органа либо иного уполномоченного работниками представительного органа.

К выполнению погрузочно-разгрузочных работ и размещению грузов допускаются работники в возрасте не моложе 18 лет, прошедшие обязательный предварительный медицинский осмотр, обучение по охране труда и проверку знаний требований охраны труда в порядке, установленном федеральным органом исполнительной власти, осуществляющим функции по выработке государственной политики и нормативно-правовому регулированию в сфере труда.

Правила запрещают применять неисправные грузоподъемные машины и механизмы, крюки, съемные грузозахватные приспособления, тележки, носилки, слеги, покаты, ломы, кирки, лопаты, багры.
Установлено, что погрузочно-разгрузочные работы с применением грузоподъемных машин следует выполнять по технологическим картам, проектам производства работ в соответствии с требованиями федеральных норм и правил в области промышленной безопасности.

Правила состоят из 4 разделов:
Общие положения
Требования охраны труда, предъявляемые к производственным помещениям, организации рабочих мест, эксплуатации оборудования и инструмента
Требования охраны труда при организации и осуществлении технологических процессов (включают требования охраны труда при погрузке и разгрузке грузов, при транспортировке и перемещении грузов, при размещении грузов)
Требования охраны труда при работе с опасными грузами
Приложением к Правилам регламентированы способы и параметры размещения грузов.
Также приказ Минтруда № 642н, утвердивший Правила, не отменяет «Межотраслевые правила по охране труда при погрузочно-разгрузочных работах и размещении грузов ПОТ РМ-007-98», утв. постановлением Минтруда России от 20.03.1998 № 16. Правила зарегистрированы в Минюсте РФ, опубликованы в «Российской газете», и таким образом, в отличие от ПОТ РМ-007-98, носят статус нормативного правового акта, обязательного для исполнения.

—————

Дата публикации 30.06.2015

Межотраслевые правила по охране труда при погрузочно — разгрузочных работах и размещении грузов межотраслевые правила по охране труда при погрузочно-разгрузочных работах и размещении грузов- пот рм-007-98 (утв- постановлением минтруда РФ от 20-03-98 16) (2021). Актуально в 2019 году

размер шрифта

МЕЖОТРАСЛЕВЫЕ ПРАВИЛА ПО ОХРАНЕ ТРУДА ПРИ ПОГРУЗОЧНО-РАЗГРУЗОЧНЫХ РАБОТАХ И РАЗМЕЩЕНИИ ГРУЗОВ- ПОТ РМ-007-98 (утв-… Актуально в 2018 году

Дата введения 1 июня 1998 года

Правила по охране труда при погрузочно — разгрузочных работах и размещении грузов (далее — Правила) разработаны по заказу Министерства труда и социального развития Российской Федерации на основе федерального законодательства о труде и охране труда, стандартов безопасности труда (ССБТ), строительных норм и правил, санитарных правил и норм, Правил устройства и безопасной эксплуатации грузоподъемных кранов и других нормативных правовых актов по охране и безопасности труда, утвержденных федеральными органами исполнительной власти в установленном порядке, и соответствуют требованиям Постановления Минтруда России от 01.07.93 N 129.

Стандарты, положения и инструкции предприятий по охране и безопасности труда при погрузочно — разгрузочных работах подлежат приведению в соответствие с требованиями настоящих Правил.

Требования настоящих Правил устанавливают минимально допустимый уровень безопасности труда и являются обязательными для предприятий, учреждений и организаций независимо от формы собственности, сферы хозяйственной деятельности и ведомственной принадлежности.

Правила разработаны Инженерным центром обеспечения безопасности в промышленности.

Замечания и предложения следует направлять по адресу: 117119, Москва, Ленинский проспект, 42, корп. 2 (21 — 40), Инженерному центру обеспечения безопасности в промышленности.

—

Межотраслевые правила по охране труда от 20.03.1998 N 007-98 ПОТ Р М-007-98 Межотраслевые правила по охране труда при погрузочно-разгрузочных работах и размещении грузов

Номер документа

Межотраслевые правила охраны труда от 20 Марта 1998 года ПОТ РМ-007-98

Вид документа

Правила охраны труда → Межотраслевые правила охраны труда

Кто принял постановление

Министерство труда и социального развития РФ (Минтруд России)

Разработчики документа

Инженерный центр обеспечения безопасности в промышленности

Последние изменения

Документ утратил силу в связи с изданием Приказа Минтруда России от 21.07.2015 N 485.»О признании утратившими силу некоторых постановлений Министерства труда и социального развития Российской Федерации».

Приказом Минтруда России от 17.09.2014 N 642н утверждены Правила по охране труда при погрузочно-разгрузочных работах и размещении грузов.

Область применения (прежде всего для ГОСТ и ФЗ)

Правила устанавливают единые требования безопасности при производстве погрузочно-разгрузочных работ и размещении грузов для предприятий, учреждений и организаций (далее — организаций) всех сфер хозяйственной деятельности, форм собственности и организационно-правовых форм, а также для физических лиц, занимающихся указанными видами работ в порядке предпринимательской деятельности

Термины и определения

Охрана труда — система сохранения жизни и здоровья работников в процессе трудовой деятельности, включающая в себя правовые, социально-экономические, организационно-технические, санитарно-гигиенические, лечебно-профилактические, реабилитационные и иные мероприятия.
Опасный производственный фактор — производственный фактор, воздействие которого на работника в определенных условиях, приводит к травме или другому внезапному резкому ухудшению здоровья.

Вредный производственный фактор — производственный фактор, воздействие которого на работника в определенных условиях приводит к заболеванию или снижению работоспособности.
Условия труда — совокупность факторов производственной среды и трудового процесса, оказывающих влияние на работоспособность и здоровье работника.
Средства индивидуальной и коллективной защиты — технические средства, используемые для предотвращения или уменьшения воздействия на работников вредных и (или) опасных производственных факторов, а также для защиты от загрязнения.
Работодатель — физическое либо юридическое лицо (организация), вступившее в трудовые отношения с работником.

Источник публикации

ТОО «Инженерный Центр обеспечения безопасности в промышленности», 1998, М. НПК «Апрохим», 1998, М. Издательство НЦ ЭНАС, 2002

Ключевые слова

перемещение и хранение грузов; погрузочно-разгрузочные работы; правила охраны труда

Разработан

Инженерный центр обеспечения безопасности в промышленности

Письмо Минтруда России от 22.06.2016 N 15-2/ООГ-2250 О статусе нормативных актов

МИНИСТЕРСТВО ТРУДА И СОЦИАЛЬНОЙ ЗАЩИТЫ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ПИСЬМО

от 22 июня 2016 г. N 15-2/ООГ-2250

Департамент условий и охраны труда рассмотрел обращения, поступившие на официальный сайт Министерства труда и социальной защиты Российской Федерации по вопросу о статусе нормативных актов, и сообщает следующее.

1. С 8 января 2016 г. вступил в силу приказ Минтруда России от 17 августа 2015 г. N 552н «Об утверждении Правил по охране труда при работе с инструментом и приспособлениями» (далее — Правила).

Приказ Минтруда России от 17 августа 2015 г. N 552н зарегистрирован Минюстом России 2 октября 2015 г. N 39125, опубликован на Официальном интернет-портале правовой информации 7 октября 2015 г. и, следовательно, имеет статус нормативного правового акта, обязательного для применения.

Согласно пункту 1 Правила устанавливают государственные нормативные требования охраны труда при работе с устройствами, механизмами и иными средствами труда, используемыми для воздействия на предмет труда и его изменения, как перемещаемыми работником в ходе выполнения работ, так и установленными стационарно.

Требования Правил обязательны для исполнения работодателями, являющимися индивидуальными предпринимателями, а также работодателями — юридическими лицами независимо от их организационно-правовой формы (пункт 2 Правил).

Вместе с тем сообщаем, что действующие в настоящее время Правила безопасности при работе с инструментом и приспособлениями (РД 34.03.204), утвержденные Минэнерго СССР 30 апреля 1985 г., Постановлением Президиума ЦК профсоюза рабочих электростанций и электротехнической промышленности от 27 марта 1985 г., протокол N 42, не зарегистрированы Минюстом России, и, следовательно, не являются нормативным правовым актом. Их положения носят рекомендательный характер и могут применяться в части, не противоречащей Правилам.

2. С 1 июля 2015 г. вступили в силу Правила по охране труда при погрузочно-разгрузочных работах и размещении грузов, утвержденные приказом Минтруда России от 17 сентября 2014 г. N 642н (далее — Приказ), которые устанавливают государственные нормативные требования охраны труда при выполнении погрузочно-разгрузочных работ и размещении грузов.

Приказ зарегистрирован Минюстом России 5 ноября 2014 г. N 34558 и, следовательно, является нормативным правовым актом, обязательным для исполнения работодателями — юридическими и физическими лицами независимо от их организационно-правовых форм и форм собственности, осуществляющими погрузочно-разгрузочные работы и размещение грузов, за исключением работодателей — физических лиц, не являющихся индивидуальными предпринимателями.

С вступлением в силу Приказа Межотраслевые правила по охране труда при погрузочно-разгрузочных работах и размещении грузов (ПОТ РМ-007-98), утвержденные постановлением Минтруда России от 20.03.1998 N 16, признаны утратившими силу согласно приказу Минтруда России от 21 июля 2015 г. N 485.

Заместитель

директора Департамента

условий и охраны труда

Т.М.ЖИГАСТОВА

ПОТ РМ-007-98 | Стройсоветы

Межотраслевые правила по охране труда при погрузочно-разгрузочных работах и размещении грузов

На нашем сайте можно бесплатно скачать Руководящий документ ПОТ РМ-007-98 в удобном формате. Узнать актуальный статус документа «Межотраслевые правила по охране труда при погрузочно-разгрузочных работах и размещении грузов» на 2016 год.

Скрыть дополнительную информацию

Страница 1

Страница 2

Страница 3

Страница 4

Страница 5

Страница 6

Страница 7

Страница 8

Страница 9

Страница 10

Страница 11

Страница 12

Страница 13

Страница 14

Страница 15

Страница 16

Страница 17

Страница 18

Страница 19

Страница 20

Страница 21

Страница 22

Страница 23

Страница 24

Страница 25

Страница 26

Страница 27

Страница 28

Страница 29

Страница 30

Страница 31

Страница 32

Страница 33

Страница 34

Страница 35

Страница 36

Страница 37

Страница 38

Страница 39

Страница 40

Страница 41

Страница 42

Страница 43

Страница 44

Страница 45

Страница 46

Страница 47

Страница 48

Страница 49

Страница 50

Страница 51

Страница 52

Страница 53

Страница 54

Страница 55

Страница 56

Страница 57

Страница 58

Страница 59

Страница 60

Страница 61

Страница 62

Страница 63

Страница 64

Страница 65

Страница 66

Страница 67

Страница 68

Страница 69

Страница 70

Страница 71

Страница 72

Страница 73

Страница 74

Страница 75

Страница 76

Страница 77

Страница 78

Страница 79

Страница 80

Страница 81

Страница 82

Страница 83

Страница 84

Страница 85

Страница 86

Страница 87

Страница 88

Страница 89

Страница 90

Страница 91

Страница 92

Страница 93

Страница 94

Страница 95

Страница 96

Страница 97

Страница 98

Страница 99

Страница 100

Страница 101

Страница 102

Страница 103

Страница 104

Страница 105

Страница 106

Страница 107

Страница 108

Страница 109

Страница 110

Страница 111

Страница 112

Страница 113

Страница 114

Страница 115

Страница 116

Страница 117

Страница 118

Страница 119

Страница 120

Страница 121

Страница 122

Страница 123

Страница 124

Страница 125

Страница 126

Страница 127

Страница 128

Страница 129

Страница 130

Страница 131

Страница 132

Страница 133

Страница 134

Страница 135

Понравилась статья? Поделиться с друзьями:

Статус документа на 2016:	Актуальный

Госнормативные требования охраны труда обязательны для юрлиц и др.

Отраслевые правила по охране труда в пассажирском хозяйстве федерального железнодорожного транспорта (ПОТ РО-13153-ЦЛ-923-02)	20.11.2002	Правила распространяются на работников федерального железнодорожного транспорта, занятых обслуживанием пассажиров на железнодорожных вокзалах, пассажирских железнодорожных станциях, остановочных пунктах, в пассажирских и почтово-багажных поездах, а также экипировкой, подготовкой в рейс, техническим обслуживанием и ремонтом пассажирских вагонов на пунктах технического обслуживания вагонов, в пассажирских вагонных депо и на других структурных подразделениях пассажирского хозяйства федерального железнодорожного транспорта
Отраслевые правила по охране труда в хозяйстве грузовой и коммерческой работы на федеральном железнодорожном транспорте (ПОТ РО-13153-ЦМ-933-03)	20.01.2003	Правила распространяются на структурные подразделения хозяйства грузовой и коммерческой работы железных дорог, производящие погрузочно-разгрузочные работы, осмотр поездов в коммерческом отношении, очистку и обработку вагонов от остатков грузов, обеспечивающие эксплуатацию и техническое обслуживание весового хозяйства
Отраслевые правила по охране труда при техническом обслуживании и ремонте устройств сигнализации, централизации и блокировки на федеральном железнодорожном транспорте (ПОТ РО-13153-ЦШ-877-02)	01.11.2002	Правила распространяются на предприятия федерального железнодорожного транспорта, осуществляющие техническое обслуживание и ремонт устройств сигнализации, централизации и блокировки, механизированных и автоматизированных сортировочных горок, средств автоматического контроля технического состояния подвижного состава на ходу поезда и источников электропитания
Правила по охране труда в хозяйстве перевозок федерального железнодорожного транспорта (ПОТ РО-32-ЦД-855-01)	20.09.2001	Правила распространяются на все сортировочные, участковые, пассажирские, грузовые и промежуточные железнодорожные станции, разъезды и обгонные пункты железных дорог, а также железнодорожные пути промышленных предприятий, обслуживаемых работниками железнодорожного транспорта
Правила по охране труда в хозяйстве перевозок ОАО «РЖД» (ПОТ РЖД-4100612-ЦД-039-2013)	01.06.2013	Правила устанавливают основные требования охраны труда для работников хозяйства перевозок Центральной дирекции управления движением — филиала ОАО «РЖД»
Правила по охране труда при техническом обслуживании и ремонте устройств сигнализации, централизации и блокировки в ОАО «РЖД» (ПОТ РЖД-4100612-ЦШ-074-2015)	25.12.2015	Правила распространяются на работников структурных подразделений хозяйства автоматики и телемеханики ЦДИ, занятых техническим обслуживанием и ремонтом устройств сигнализации, централизации и блокировки, средств автоматического контроля технического состояния железнодорожного подвижного состава на ходу поезда, устройств и систем механизированных и автоматизированных сортировочных горок, средств технической диагностики и мониторинга
Правила по охране труда для работников восстановительных поездов ОАО «РЖД»	01.12.2008	Правила предназначены для работников восстановительных поездов ОАО «РЖД» при ведении аварийно-восстановительных работ (ликвидация последствий сходов с рельсов подвижного состава, крушений, аварий, происшествий природного и техногенного характера), а также при выполнении ими неосновных производственных работ по ремонту железнодорожных мостов и путепроводов, монтажу и демонтажу стрелочных переводов, вагонных замедлителей, опор контактной сети, погрузке (выгрузке) тяжеловесных грузов и т.д.
Правила по охране труда в военизированной охране Министерства путей сообщения Российской Федерации (ПОТ РО-32-ЦУО-640-99)	19.02.1999	Правила применяются при несении службы по охране грузов и объектов на железнодорожных станциях, в пути следования поездов, при проведении оперативно-профилактической работы, тушении пожаров и охране искусственных сооружений
Правила по охране труда при эксплуатации локомотивов ОАО «РЖД» (ПОТ РЖД-4100612-ЦТ-025-2012)	01.02.2013	Правила распространяются на работников эксплуатационных локомотивных депо, занятых эксплуатацией и техническим обслуживанием локомотивов
Временные Правила по охране труда при эксплуатации опытных образцов газотепловоза ТЭМ19 и газотурбовоза ГТ1h (ПОТ РЖД-4100612-ЦТ-613-2015)	25.08.2015	Правила распространяются на работников эксплуатационных локомотивных депо, занятых эксплуатацией и техническим обслуживанием опытных образцов газотепловоза ТЭМ19 и газотурбовоза ГТ1h на период их подконтрольной эксплуатации
Временные Правила по охране труда при техническом обслуживании и текущем ремонте опытных образцов газотепловоза ТЭМ19 и газотурбовоза ГТ1h (ПОТ РЖД-4100612-ЦТР-062-2015)	01.10.2015	Правила распространяются на работников сервисных локомотивных депо, занятых выполнением работ по техническому обслуживанию и текущему ремонту газотепловоза и газотурбовоза, выполняемых на территории и в производственных помещениях депо в период подконтрольной эксплуатации газотепловоза и газотурбовоза
Правила по охране труда при эксплуатации локомотивов и моторвагонного подвижного состава в ОАО «РЖД»	01.06.2006	Правила распространяются на работников локомотивных депо и пунктов технического обслуживания ТО-1 электропоездов и дизель-поездов в локомотивном хозяйстве железных дорог — филиалов ОАО «РЖД»
Правила по охране труда при заводском ремонте локомотивов и грузовых вагонов (ПОТ Р О-13153-ЖДРМ-946-03)	11.08.2003	Правила устанавливают основные требования безопасности при ремонте локомотивов и грузовых вагонов на заводах, находящихся в ведении ГУ «Желдорреммаш МПС России»
Правила по охране труда при техническом обслуживании и текущем ремонте локомотивов ОАО «РЖД» (ПОТ РЖД-4100612-ЦТР-034-2012)	01.04.2013	Правила распространяются на работников ремонтных локомотивных депо, занятых выполнением работ по техническому обслуживанию и текущему ремонту локомотивов, выполняемых в депо и пунктах технического обслуживания локомотивов ОАО «РЖД», за исключением ТО-1
Правила по охране труда при техническом обслуживании и ремонте грузовых вагонов (ПОТ РЖД-4100612-ЦВ-016-2012)	01.03.2013	Правила обязательны для структурных подразделений вагонного хозяйства, связанных с техническим обслуживанием и ремонтом грузовых вагонов
Правила по охране труда для рельсосварочных поездов ОАО «РЖД»	01.06.2005	Правила распространяются на работников рельсосварочных поездов ОАО «РЖД»
Правила по охране труда при технической эксплуатации волоконно-оптических линий передачи в ОАО «РЖД»	01.06.2005	Правила распространяются на руководителей и работников структурных подразделений железных дорог, на которых возложены функции по организации работ по технической эксплуатации (техническому обслуживанию, ремонту и аварийному восстановлению) волоконно-оптических линий передачи в ОАО «РЖД»
Правила по охране труда при эксплуатации тепловых сетей	01.11.2015	Правила устанавливают основные требования охраны труда для работников структурных подразделений ОАО «РЖД», занятых эксплуатацией тепловых сетей
Правила по охране труда при техническом обслуживании и ремонте грузовых вагонов и рефрижераторного подвижного состава (ПОТ РО-32-ЦВ-400-96)	01.01.1997	Правила распространяются на работы по техническому обслуживанию и ремонту вагонов в грузовых вагонных депо, рефрижераторных депо, на пунктах технического обслуживания грузовых вагонов и пунктах технического обслуживания автономных рефрижераторных вагонов
Правила по охране труда при техническом обслуживании и текущем ремонте тягового подвижного состава и грузоподъемных кранов на железнодорожном ходу (ПОТ РО-32-ЦТ-668-99)	31.05.1999	Правила распространяются на работы при техническом обслуживании и экипировке, текущих и других видах ремонта тягового подвижного состава, выполняемые в депо, пунктах технического обслуживания и экипировки локомотивов и мастерских по ремонту кранов железных дорог РФ
Правила по охране труда при текущем ремонте и подготовке к наливу цистерн для нефтепродуктов и вагонов бункерного типа для нефтебитума (ПОТ РО-32-ЦВ-406-96)	21.11.1996	Правила устанавливают основные требования безопасности при выполнении работ по текущему ремонту и подготовке цистерн к наливу светлыми и темными нефтепродуктами и вагонов бункерного типа для нефтебитума на промывочно-пропарочных станциях, пунктах и поездах. Правила не распространяются на работы по текущему ремонту и подготовке цистерн к наполнению жидкими химическими веществами (кислотами, спиртами, сжиженными газами и т.п.) и другими материалами, а также на ремонт цистерн и вагонов в условиях депо

Весьма тяжелые грузы — это… Что такое Весьма тяжелые грузы?

Весьма тяжелые грузы

«…2.3. Весьма тяжелые грузы — грузы, масса которых превышает 50 т. К ним относятся штучные нештабелируемые грузы. Строповка этих грузов разрешается только стропальщикам высокой квалификации…»

Источник:

«ПОТ РМ-007-98. Межотраслевые правила по охране труда при погрузочно-разгрузочных работах и размещении грузов» (утв. Постановлением Минтруда РФ от 20.03.1998 N 16)

Официальная терминология. Академик.ру. 2012.

Весы электронные
Ветвь распределительного трубопровода

Смотреть что такое «Весьма тяжелые грузы» в других словарях:

СУДОВЫЕ ЭНЕРГЕТИЧЕСКИЕ УСТАНОВКИ И ДВИЖИТЕЛИ — устройства для обеспечения движения кораблей, катеров и других судов. К движителям относятся гребной винт и гребное колесо. В качестве судовых энергетических установок используются, как правило, паровые машины и турбины, газовые турбины и… … Энциклопедия Кольера
Австралия — Австралийский Союз Commonwealth of Australia … Википедия
Спрингфилд (Симпсоны) — У этого термина существуют и другие значения, см. Спрингфилд. Спрингфилд Статус вымышленный город Население 30,720[1] Высота над уровнем моря 482 м[1] Городской девиз … Википедия
Железные дороги — I I. История развития железных дорог. Ж. дорога, в том виде, в каком она существует теперь, изобретена не сразу. Три элемента, ее составляющие, рельсовый путь, перевозочные средства и двигательная сила прошли каждый отдельную стадию развития,… … Энциклопедический словарь Ф.А. Брокгауза и И.А. Ефрона
Мукомольное производство* — на современных больших промышленных мельницах представляет более или менее длинный ряд операций, производимых над хлебными зернами, с целью извлечения из них муки. Наиболее упрощенное производство муки, которое ведется на сельских мельницах,… … Энциклопедический словарь Ф.А. Брокгауза и И.А. Ефрона
Мукомольное производство — на современных больших промышленных мельницах представляет более или менее длинный ряд операций, производимых над хлебными зернами, с целью извлечения из них муки. Наиболее упрощенное производство муки, которое ведется на сельских мельницах,… … Энциклопедический словарь Ф.А. Брокгауза и И.А. Ефрона
Мукомольное производство — Эта статья должна быть полностью переписана. На странице обсуждения могут быть пояснения. Эта … Википедия
Дальнобойщики 2 (игра) — Эта статья или раздел нуждается в переработке. Пожалуйста, улучшите статью в соответствии с правилами написания статей. У этого термина … Википедия
Франция* — (France, Frankreich). Расположение, границы, пространство. С севера Ф. омывает Немецкое море и Ла Манш, с запада Атлантический океан, с юго востока Средиземное море; на северо востоке она граничит с Бельгией, Люксембургом и Германией, на востоке… … Энциклопедический словарь Ф.А. Брокгауза и И.А. Ефрона
Земля, планета — Описание З. разделено в настоящей статье на три главные части: астрономическую (З. как планета), геологическую и физико географическую. I. З. как планета. З. представляет огромный и по фигуре близкий к шару сфероид, свободно движущийся в… … Энциклопедический словарь Ф.А. Брокгауза и И.А. Ефрона

границ | Вредные последствия курения каннабиса: цереброваскулярная и неврологическая перспектива

Введение

Каннабис, обычно называемый марихуаной, травкой, марихуаной и ганджей, является наиболее широко используемым запрещенным рекреационным наркотиком во всем мире (Thomas et al., 2014; Wolff и Jouanjus, 2017). Он извлекается из натурального растения Cannabis sativa , и среди более чем 60 каннабиноидов тетрагидроканнабинол является одним из основных активных ингредиентов каннабиса (Atakan, 2012).Помимо природного источника, в последнее десятилетие стало популярным использование синтетического каннабиса (SC), называемого специями, K2 или Kronic (Wolff and Jouanjus, 2017). Несмотря на то, что каннабис используется в медицинских целях в качестве антиоксиданта, противосудорожного, противовоспалительного и нейропротекторного средства, отрицательные эффекты от него нельзя отрицать (Ford et al., 2017). Острое и хроническое употребление каннабиса связано с различными вредными воздействиями на центральную нервную систему и периферическую систему, включая синдром гиперемезиса, нарушение координации и работоспособности, беспокойство, суицидальные наклонности, психотические симптомы и расстройства настроения, симптомы отмены каннабиса, обострение психотических расстройств, нейрокогнитивные функции. нарушения, сердечно-сосудистые, неврологические, респираторные, цереброваскулярные, периферические сосудистые заболевания (Thomas et al., 2014; Karila et al., 2014), пневмомедиастинум, пневмоторакс, пневмоперикард, буллезная болезнь легких, повышенный риск хронической обструктивной болезни легких, слущенное интерстициальное заболевание и появление коричневых пигментированных макрофагов (Milroy and Parai, 2011).

Несмотря на серьезные последствия марихуаны для здоровья человека, ее использование было легализовано в Канаде и различных штатах США. Парламент Канады принял законопроект C-45, Закон о каннабисе для легализации и регулирования производства, распределения и потребления каннабиса 19 июня 2018 года, и его легализация началась с 17 октября 2018 года (Crepault, 2018).В случае США использование марихуаны было одобрено в 34 штатах для медицинских целей (State Medical Marijuana Laws, 2019) и в 10 штатах для рекреационных целей (Marijuana Overview, 2019).

Несмотря на то, что каннабис обладает лечебными свойствами, недавние исследования показали, что хроническое вдыхание каннабиса может быть связано с цереброваскулярными заболеваниями, такими как ишемический инсульт (Thanvi and Treadwell, 2009), хотя основной механизм между инсультом и употреблением каннабиса еще не установлен.Более того, в различных исследованиях редко сообщалось о возникновении геморрагического инсульта (Goyal et al., 2017). В различных исследованиях, связанных с воздействием каннабиса, наблюдались несколько неврологических расстройств, таких как когнитивная дисфункция, поведенческие проблемы, память, дефицит внимания, структурные и функциональные изменения в мозге (Chadwick et al., 2013; Battistella et al., 2014; Broyd et al. al., 2016; Szutorisz, Hurd, 2018). Увеличение употребления каннабиса или каннабиноидов связано с несколькими осложнениями, связанными с различными органами, включая неврологическую и цереброваскулярную систему человеческого тела.В связи с этим необходимо провести исчерпывающие исследования, чтобы установить возможную связь между вдыханием каннабиса и неврологическим и цереброваскулярным эффектом. Учитывая популярность употребления каннабиса, цель этой обзорной статьи — перечислить неврологические и цереброваскулярные эффекты от вдыхания марихуаны, включая возможные механизмы, связанные с этими эффектами.

Методология

До июля 2019 года был проведен поиск в трех базах данных биомедицинской литературы: PubMed, Google Scholar и ScienceDirect.Поиск проводился с использованием «каннабиса», «каннабиноида», «каннабидиола», «дельта-9-ТГК», «эндоканнабиноидов», «рецептора CB1», «рецептора CB2», «цереброваскулярной системы», «гематоэнцефалического барьера». «Инсульт», «неврологическое заболевание», «нейропротекторный эффект», «окислительный стресс». Статьи, посвященные использованию каннабиса в медицинских целях, были исключены, поскольку цель нашей обзорной статьи основана на вредном воздействии вдыхания каннабиса на цереброваскулярную и неврологическую систему. Отчеты о случаях, основанные на вдыхании каннабиса и цереброваскулярных заболеваниях, также были изучены и оценены для включения в этот обзор.Рецензируемые статьи, в которых представлены результаты экспериментальных исследований на животных моделях и популяционных исследований, были проанализированы и представлены в этой обзорной статье.

Что такое каннабиноиды?

Каннабиноиды (CB) — это группа химических соединений, которые имеют различное сродство к каннабиноидным рецепторам. Как правило, каннабиноиды можно разделить на три группы, а именно: фитоканнабиноиды (выделенные из природного источника, C. sativa ), синтетические каннабиноиды и эндоканнабиноиды (Richter et al., 2018). Хотя каннабиноиды могут быть извлечены из растений естественным путем, в настоящее время его также можно выращивать в помещении, используя системы гидропоники и искусственного освещения. Впервые он был выращен в Средней Азии, но постепенно стал культивироваться по всему миру (Singh et al., 2018). Как правило, его получают из трех штаммов растения каннабис, названных C. sativa , Cannabis indica и Cannabis ruderalis , которые различаются по содержанию и количеству активных ингредиентов, называемых Δ ⁹ -тетрагидроканнабинол (THC) и каннабидиол (CBD) (Booth et al., 2017) (см. Рисунок 1), и среди этих штаммов наибольшая доля ТГК присутствует в C. sativa . ТГК был выделен как один из первых фитоканнабионоидов (Gaoni and Mechoulam, 1964). В растении C. sativa эта молекула присутствует в виде тетрагидроканнабиноловой кислоты, которая затем декарбоксилируется до ТГК (Richter et al., 2018). Обычно шишки и листья растений каннабиса содержат наибольшее количество психоактивного ингредиента, ТГК. Этот ТГК может быть получен из сушеных почек и листьев путем курения, а также может быть получен в других формах, например, в пищевых продуктах, восках, маслах, жидких благовониях или парах как для медицинских, так и для рекреационных целей.В медицинских целях каннабис использовался для лечения тошноты и рвоты из-за химиотерапии, нейропатической боли, связанной с раком, и продвинутых неврологических расстройств (Singh et al., 2018). Однако популярность употребления каннабиса обусловлена его рекреационными целями. Таким образом, несмотря на то, что в соответствии с разделом 202 Закона о контролируемых веществах 1970 года Управлением по борьбе с наркотиками США, употребление каннабиса было легализовано или декриминализовано в различных штатах США (Singh et al., 2018).

Рис. 1 Химическая структура двух основных каннабиноидов, содержащихся в марихуане. Слева изображена химическая структура тетрагидроканнабинола (ТГК). ТГК является основным психоактивным компонентом каннабиса. ТГК действует как частичный агонист каннабиноидного рецептора CB1 (в основном расположенного в головном и спинном мозге, а также рецептора CB2, экспрессируемого в клетках иммунной системы. Справа изображена химическая структура каннабидиола (CBD).По контракту с THC, CBD не имеет психотропных эффектов, но, по-видимому, некоторые из них обладают успокаивающими и антипсихотическими свойствами. CBD имеет более низкое сродство к рецепторам CB1 и CB2 по сравнению с THC. Красным выделены различия в химической структуре CBD и THC.

Помимо природных источников, соединения THC можно синтезировать как для медицинских, так и для рекреационных целей. С 1985 года два синтетических соединения ТГК, дронабинол и набилон, используются в США в капсульных формах для лечения тошноты, рвоты и потери веса, связанных с химиотерапией и синдромом приобретенного иммунодефицита.Недавно раствор дронабинола для перорального применения был одобрен FDA США для лечения анорексии и тошноты / рвоты, связанных с синдромом приобретенного иммунодефицита и химиотерапией соответственно. Кроме того, сильнодействующие каннабиноиды и каннабимиметики могут быть синтезированы незаконно путем изменения структуры ТГК множеством способов в рекреационных целях, которые уже приобрели популярность среди пользователей благодаря своей эффективности, более длительному сроку действия и неспособности обычных тестов для проверки наркотиков распознать соединения (Gurney et al., 2014).

Химический состав

C. Sativa

В C. sativa присутствует более 421 химического вещества, 61 из которых являются каннабиноидами. Во время курения каннабиса более 2000 соединений, включая углеводороды, азотистые соединения, аминокислоты, жирные кислоты, сахар и т. Д., Производятся путем пиролиза, и все эти вещества отвечают за различные фармакологические, а также токсикологические свойства каннабиса (Sharma et al., 2012 ).

Фармакокинетика каннабиноидов

Около 20% -70% ТГК может быть доставлено через курение (Adams and Martin, 1996).Курение сигареты с каннабисом от 500 до 1000 мг обеспечивает дозу ТГК 0,2–4,4 мг, тогда как фармакологический эффект каннабиса требует дозы 2–22 мг. Уровень ТГК в головном мозге обычно составляет лишь ~ 1% от введенной дозы и обычно соответствует 2–44 мкг.

THC абсорбируется и быстро достигает высокой концентрации в крови после вдыхания через легкие (Vandevenne et al., 2000). Из-за высокой растворимости липидов и большого объема распределения ТГК имеет длительный биологический период полураспада (от 18 часов до 4 дней) (Adams and Martin, 1996; Ashton, 2001) и распределяется в жировой ткани, печени, легких и селезенке. (Chiarotti, Costamagna, 2000; Sharma et al., 2012). Гидроксилирование THC приводит к образованию психоактивного соединения, 11-гидрокси-9-тетрагидроканнабинола (11-OH-THC), а дальнейшее окисление этого соединения дает неактивное соединение, 11-нор-9-карбокси-9-тетрагидроканнабинол (THCCOOH), которое важно для в диагностических целях (Musshoff, Madea, 2006). Биодоступность 9 THC зависит от нескольких факторов, включая глубину вдоха, продолжительность затяжки и задержку дыхания. Было обнаружено, что системная биодоступность ТГК составляет около 23–27% для активных потребителей, тогда как значение составляет 10–14% в случае случайных потребителей (Sharma et al., 2012). Время достижения максимальных концентраций в плазме для 9 THC, 11-OH-THC и THCCOOH составляет 8, 15 и 81 мин после начала курения, соответственно. С другой стороны, системная абсорбция ТГК после перорального приема относительно медленна по сравнению с вдыханием. В случае перорального приема пиковая концентрация -9 ТГК в плазме наблюдалась через 1-2 часа приема, что в некоторых случаях могло быть отложено на несколько часов (Lemberger et al., 1971; Hollister et al., 1981). Пероральная биодоступность 9 ТГК может быть снижена на 4–12% за счет интенсивного метаболизма в печени (Owens et al., 1981).

Регулярное употребление каннабиса можно определить как прием каннабиноидов от 10 до 19 раз в месяц, тогда как интенсивное употребление можно определить как употребление 20 раз в месяц. Однако как регулярное, так и интенсивное употребление каннабиса связано с несколькими хроническими проблемами со здоровьем, включая тревогу, депрессию и нейрокогнитивные изменения (Hall and Degenhardt, 2009).

Эндоканнабиноидная система

Каннабиноиды напрямую взаимодействуют с нашим телом через сложную систему, называемую эндоканнабиноидной системой, которая помогает поддерживать гомеостаз организма, регулируя метаболизм, межклеточную коммуникацию, аппетит и память, иммунную реакцию и боль.Эта эндоканнабиноидная система (ECS) состоит из рецепторов двух типов, а именно CB1 и CB2 (Zou and Kumar, 2018) (см. Рисунок 2). Рецепторы CB в основном принадлежат к семейству рецепторов, сопряженных с G-белком (GPCR), которые обладают ингибирующей функцией пути циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) посредством внутриклеточной передачи сигнала (Richter et al., 2018). Хотя рецепторы CB1 разбросаны по всему телу, они присутствуют преимущественно в анатомических областях мозга (Grotenhermen, 2005), связанных с памятью, тревогой, познанием, сенсорной болью, координацией движений, эндокринной функцией (Herkenham et al., 1990; Адамс и Мартин, 1996). Рецепторы CB1 оказывают ингибирующее действие на продукцию цАМФ, чему способствует активация субъединицы ингибитора аденилциклазы G-белков (G _{i / 0} белков). В конечном итоге это приводит к ингибированию кальциевых токов N и P / Q типов и активации типа A, внутренне выпрямляя калиевые токи и активируемую митогеном протеинкиназу (Sierra et al., 2015) (см. Рисунок 3).

Рис. 2 Схематическое изображение первичного расположения рецепторов CB1 и CB2.Обратите внимание, что рецепторы CB1 в основном расположены в головном и спинном мозге и в гораздо меньшей степени также присутствуют в желудочно-кишечном тракте, репродуктивных органах, а также в мышцах и сосудистой системе. Рецепторы CB2 в основном расположены в селезенке, коже и костях, а также в иммунных клетках.

Рисунок 3 Субклеточная локализация и активность рецепторов CB1. Рецепторы CB1 в основном расположены на клеточной мембране, где их активация приводит к ингибированию аденилатциклазы и, как следствие, снижению циклического АМФ.Параллельно активация CB1 способствует усилению активности митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK), которая участвует в управлении клеточными ответами на митогены, тепловой шок, осмотический стресс и провоспалительные стимулы (например, цитокины). На митохондриальном уровне активация CB1 приводит к подавлению митохондриального дыхания и продукции цАМФ. Рецепторы CB1 также присутствуют на уровне лизосом, где они вызывают высвобождение кальция из этих внутренних накопительных единиц и повышают уровни внутриклеточного кальция.Также увеличивается проницаемость лизосом.

С другой стороны, рецепторы CB2 расположены в периферической нервной системе и иммунной системе, и основная функция этого рецептора — противовоспалительная активность за счет инициирования иммунного ответа для уменьшения воспаления, а также повреждения тканей (Turcotte et al., 2016 ). Кроме того, он играет ключевую роль в иммуносупрессивном действии каннабиноидов (Sharma et al., 2012) (см. Также рисунок 2).

Психоактивный агент каннабиса, THC, связывается с рецептором каннабиноида 1 (CB1) в головном мозге и непсихоактивным компонентом, CBD, наиболее вероятно, взаимодействует с рецептором каннабиноида 2 (CB2) и проявляет свою активность.Поэтому каннабис используется в медицинских целях для уменьшения воспаления, снятия боли и уменьшения судорог (Rivera-Olmos and Parra-Bernal, 2016; Perucca, 2017).

Более того, фитоканнабиноид Δ ⁹ THC может также связываться с другими сайтами связывания, включая транзиторный член 1 подсемейства катион-канала потенциального рецептора (TRPV1) и рецепторы активатора пролифератора пероксисом (PPAR) (O’Sullivan, 2016). Кроме того, рецептор GPR 18 был предложен в качестве потенциального рецептора каннабиноидов (Console-Bram et al., 2014).

Физиология цереброваскулярной системы

Слово цереброваскулярное состоит из двух частей: «цереброваскулярный» означает большую часть головного мозга, а «сосудистый» относится к артериям и венам. Таким образом, цереброваскулярная система относится к кровеносным сосудам, по которым кровь проходит в мозг и из него. Анатомия цереброваскулярной системы включает эндокраниальный и экзокраниальный компоненты, которые можно далее разделить на переднее и заднее кровообращение в зависимости от вклада кровотока через внутренние сонные артерии (ВСА) и позвоночные артерии соответственно (Hendricks et al., 2018).

Гематоэнцефалический барьер (BBB), часть нервно-сосудистого элемента (NVU), представляет собой уникальную динамическую, физическую и биохимическую регуляторную границу / барьер, который ограничивает и регулирует обмен молекулами, ионами и клетками между периферическими органами. кровообращение и центральная нервная система (ЦНС) (Yang et al., 2019), а также точно так же поддерживает церебральный гомеостаз (Abdullahi et al., 2018). Он транспортирует важные питательные вещества, необходимые для нормального метаболизма клеток мозга (Sivandzade and Cucullo, 2018).ГЭБ в основном состоит из эндотелиальных клеток, перицитов и астроцитов, ограничивающих связь между кровью и паренхимой головного мозга (Abbott et al., 2010). В результате ГЭБ играет ключевую роль в ограничении проникновения нейротоксических компонентов плазмы, ксенобиотиков, клеток крови и патогенов в мозг (Winkler et al., 2011), таким образом защищая ЦНС от воспаления, травм и различных типов заболеваний. болезней (Daneman, Prat, 2015). Напротив, ГЭБ также ограничивает доставку лекарств в мозг для лечения различных неврологических заболеваний (Abbott, 2013; Kaisar et al., 2017).

Нарушение ГЭБ связано с различными неврологическими расстройствами, например, инсультом, рассеянным склерозом, эпилепсией, болезнью Альцгеймера, черепно-мозговой травмой и т. Д. (Abbott et al., 2010; Abbott and Friedman, 2012). Разрушение ГЭБ наблюдалось во многих функциональных изображениях пациентов-людей и в посмертных образцах головного мозга при различных неврологических заболеваниях. Этот распад не только вызывает отек и нарушает ионный гомеостаз, но также приводит к изменению передачи сигналов и иммунной инфильтрации. Как следствие, распад ГЭБ приводит к нарушению регуляции нейронов и, в конечном итоге, к дегенерации нейронов (Daneman and Prat, 2015).

Влияние вдыхания каннабиса на цереброваскулярную систему

Исследования острых нервно-сосудистых событий, связанных с употреблением каннабиса, появились еще в 1964 году (Mohan and Sood, 1964). Инсульт является пятой по значимости причиной смерти в США (Vijayan et al., 2019), и недавние доклинические исследования, популяционные исследования, отчеты о случаях и обзоры показали корреляцию каннабиса (как естественного, так и синтетического происхождения) с ишемическими и геморрагическими цереброваскулярными заболеваниями. болезни (Rose et al., 2015), что ясно указывает на то, что каннабис играет ключевую роль в этиологии церебрального инсульта (Wolff et al., 2015a).

Исследования на животных

Чтобы изучить влияние каннабиноидов на кровообращение, а также реактивную вазодилатацию или вазоконстрикцию, особенно с акцентом на сосудистое русло головного мозга, было проведено несколько исследований на моделях крыс, мышей, кроликов, кошек и свиней (Richter et al. др., 2018). В ходе различных исследований было обнаружено, что как расширение сосудов, так и сужение сосудов наблюдались после введения Δ ⁹ THC, 11-OH-THC, AEA и AM-404 у грызунов.Однако после введения Abn-CBD и O-1966 наблюдалось расширение сосудов. С другой стороны, у крупных млекопитающих все перфузируемые сосуды головного мозга реагировали релаксацией стенок (Richter et al., 2018).

Из исследований изолированного мозгового сосуда кролика и кошки было обнаружено, что каннабиноид-опосредованная вазодилатация через рецептор CB1 путем ингибирования притока Ca ⁺ в мышечные клетки церебральной артерии, а также, возможно, через метаболизм арахидоновой кислоты (Ellis et al., 1995; Гебремедин и др., 1999). Кроме того, три исследования на моделях крыс (Bloom et al., 1997; Stein et al., 1998; Iring et al., 2013) частично указали на возникновение вазоконстрикции, которая может привести к гипоперфузии за счет снижения CBF и может быть механизмом гибели нейронов в результате ишемии (Richter et al., 2018). Другие исследования с участием моделей на крысах и свиньях продемонстрировали расширение сосудов головного мозга из-за перфузии каннабиноидов (Hillard et al., 2007; MacIntyre et al., 2014; Su et al., 2015).

Ни в одном исследовании не сообщалось о возможном механизме, лежащем в основе сосудосуживающего эффекта каннабиса.Также было высказано предположение, что сосудорасширяющий эффект может быть полезным или вредным в зависимости от времени расширения сосудов после поражения ЦНС. Поскольку вазодилатация снижает периферическое сопротивление и увеличивает CBF, это может служить защитным механизмом и увеличивать поступление кислорода в случае церебрального инсульта. Этот защитный механизм может быть полезным на ранних стадиях ишемии. Однако, если это произойдет на более поздней стадии, это может улучшить восстановление церебральной функции (Richter et al., 2018).Поскольку эти исследования проводились на различных моделях животных с различными экспериментальными установками, молекулами каннабиноидов и их соответствующими дозами, трудно сделать какой-либо вывод (Richter et al., 2018).

Отчеты о случаях

Всего с 1964 по 2019 год было изучено 107 отчетов о случаях употребления каннабиса (как сырого, так и синтетического) и сосудисто-нервных осложнений (Таблица 1), и из всех этих отчетов было постулировано, что может существовать связь между этими двумя событиями, хотя эта корреляция еще не была четко установлена.

Таблица 1 Список сообщений о случаях нервно-сосудистых осложнений после употребления натуральных и синтетических каннабиноидов (по годам; 1964–2019).

На основании этих исследований мы можем сделать вывод, что из 107 нейроваскулярных случаев почти 84% были ишемическим инсультом, связанным с употреблением каннабиса или каннабиноидов (как природных, так и синтетических). Из таблицы 1 видно, что молодое население испытывает тревожное количество нервно-сосудистых осложнений из-за употребления каннабиса в рекреационных целях.По статистике, около 14% и 36,4% зарегистрированных случаев были связаны с подростками (младше 20 лет) и молодыми людьми (21–30 лет) соответственно. Кроме того, около 26% пациентов, о которых сообщалось в этих отчетах, были в возрасте от 31 до 40 лет. Однако частота нервно-сосудистых осложнений среди людей среднего и пожилого возраста была значительно ниже по сравнению с молодым и взрослым населением и составила 5,6% (в возрасте от 51 до 60 лет) и 2,80% (в возрасте от 61 до 70 лет). Эти данные ясно показывают, что молодые люди серьезно страдают от нервно-сосудистых заболеваний, поскольку они потребляют каннабис в больших количествах, чем пожилые люди.Хотя в некоторых исследованиях удалось установить возможную корреляцию между употреблением каннабиса и возникновением ишемического инсульта, только 11% всех сообщений продемонстрировали случаи геморрагического инсульта из-за воздействия каннабиса (Fonseca and Ferro, 2013; Wolff and Jouanjus, 2017). Более того, сборник этих отчетов показывает, что наряду с употреблением каннабиса или каннабиноидов другие факторы риска, такие как алкоголь, табак, дислипидемия, мигрень без ауры, гипертония и т. Д., Также действуют как продромальные факторы для начала цереброваскулярных заболеваний.

Интересно, что из этих отчетов также можно отметить, что частота возникновения нейроваскулярных заболеваний, таких как инсульт, резко возросла после 2010 года. Широкая доступность каннабиса или синтетических каннабиноидов и их легализация во всем мире могут быть основными причинами этого.

Популяционное исследование

Из-за тревожного воздействия каннабиноидов на здоровье населения было проведено несколько популяционных исследований, чтобы установить взаимосвязь между воздействием каннабиноидов и цереброваскулярными заболеваниями.Различные исследования показали, что каннабиноиды могут действовать как фактор риска или прогностический фактор для цереброваскулярных заболеваний, таких как инсульт (Westover et al., 2007; Barber et al., 2013; Hemachandra et al., 2016; Rumalla et al., 2016a; Rumalla et al., др., 2016б). В таблице 2 обобщены все результаты популяционного анализа, проведенного в период с 2000 по 2015 год.

Таблица 2 Резюме популяционного анализа употребления каннабиса, проведенного между 2000 и 2015 годами.

Результат большой выборки исследования предоставляют информацию о временной взаимосвязи между употреблением каннабиса и цереброваскулярными осложнениями, такими как внутримозговое кровоизлияние (ICH), субарахноидальное кровоизлияние (SAH) и ишемический инсульт (IS).Наряду с каннабиноидами в оценках также учитывались другие преобладающие факторы риска, однако эти исследования имеют несколько ограничений. Сюда входит отсутствие учета высокой липидной растворимости метаболитов каннабиса, которая помогает им сохраняться в жировых тканях, поэтому они могут быть обнаружены в моче через несколько недель после первоначального употребления (Mateo et al., 2005), и это может привести к ошибочному результату. интерпретация.

Вероятный механизм, связанный с нейроваскулярными заболеваниями, опосредованными каннабисом

Из различных исследований очевидно, что потребление каннабиноидов при вдыхании и сжигании связано с возникновением церебральных инфарктов (Garrett et al., 1977; Wolff and Jouanjus, 2017). Натуральный каннабис и синтетические каннабиноиды могут выступать в качестве возможного триггера для обратимой внутричерепной вазоконстрикции (Wolff et al., 2015a), которая наряду со значительным снижением мозгового кровотока (CBF) может быть основным продромальным фактором гибели нейронов от ишемии (Wolff et al., 2014; Wolff, Jouanjus, 2017).

Различные типы механизмов могут быть вовлечены в развитие инсульта у потребителей каннабиса, включая ортостатическую гипотензию с вторичным нарушением ауторегуляции CBF, измененную церебральную вазомоторную функцию, гипертензию лежа на спине и колебания артериального давления, кардиоэмболию с фибрилляцией предсердий, васкулопатию и т. Д. спазм сосудов (Singh et al., 2012; Wolff et al., 2013; Hirapara and Aggarwal, 2016), стеноз просвета церебральной артерии, повышенный уровень карбоксигемоглобина, RCVS и ангиопатия (Goyal et al., 2017). Хотя ни один из этих механизмов не был полностью проверен для объяснения связи между употреблением каннабиса и возникновением инсульта, обратимая церебральная вазоконстрикция, вызванная каннабисом, может быть наиболее убедительной теорией, объясняющей это (Wolff and Jouanjus, 2017). В различных отчетах было показано, что употребление каннабиса было связано с обратимым мультифокальным стенозом внутричерепных артерий (Noskin et al., 2006; Калабрезе и др., 2007; Купман и др., 2008; Ренар и Гайяр, 2008; Wolff et al., 2011; Мардер и др., 2012; Цивгулис и др., 2014; Ноух и др., 2014; Яу и др., 2015; Wolff et al., 2015a). Наряду с этим, еще одним привлекательным механизмом, объясняющим взаимосвязь между цереброваскулярными осложнениями и употреблением каннабиса, может быть клеточный эффект каннабиса на митохондрии мозга. Недавнее исследование in vivo , проведенное на мышах, показало, что ТГК ингибирует комплексы I, II и III дыхательной цепи митохондрий и увеличивает количество продуцирования перекиси водорода (Wolff et al., 2015b). Это убедительно свидетельствует о том, что выработка АФК и, следовательно, окислительный стресс могут быть связующим звеном между употреблением каннабиса и инсультом. Это хорошо согласуется с современными знаниями о том, что окислительный стресс и воспаление являются установленными продромальными факторами для начала инсульта и других неврологических расстройств у людей (Chen et al., 2011) (см. Также рисунок 4).

Рис. 4 Схематическое изображение активации клеточной системы антиоксидантного ответа в нормальных и стрессовых условиях.В нормальных условиях реакция на повреждение является адаптивной, направленной на восстановление гомеостаза и защиту клетки от дальнейшего повреждения. В ответ на чрезмерные стимулы окислительного стресса активируется НАДФН-оксидаза, производя избыток O ₂ ^—, который в присутствии оксида азота (.NO; также много в CS и высвобождение в ответ на IR) приводит к образованию пероксинитрит (ONOO ^—). Кроме того, избыток H ₂ O ₂ приводит к образованию гидроксильных радикалов (OH; реакция Фентона).Неконтролируемая ОС затем приводит к деполяризации митохондрий, перекисному окислению липидов, фрагментации ДНК и воспалению, которые на цереброваскулярном уровне могут вызывать повреждение ГЭБ и в конечном итоге способствовать возникновению заболеваний ЦНС.

Доклинические исследования, связанные с влиянием каннабиноидов и каннабиноидных рецепторов на исход инсульта

Различные доклинические исследования продемонстрировали влияние каннабиноидов и каннабиноидных рецепторов на исход инсульта. Особый интерес представляет тот факт, что каннабиноиды не только уменьшали объем инфаркта после ишемии. инсульт (модели с временной и постоянной окклюзией), но также улучшил ранний и поздний функциональный результат (England et al., 2015). Кроме того, активация эндогенного каннабиноидного сигнального пути, что косвенно продемонстрировано в исследовании, проведенном на мышах с нокаутом рецептора CB1, которые продемонстрировали повышенную смертность, тяжелый размер инфаркта и неврологический дефицит после временной локальной церебральной ишемии, снижение церебрального кровотока и увеличение N-метил-d. -аспартат (NMDA) нейротоксичность по сравнению с диким типом (Parmentier-Batteur et al., 2002).

Постинсультные воспалительные реакции могут быть уменьшены лигандами CB2, тогда как активация рецепторов CB1 способствует химической гипотермии.Оба процесса приводят к уменьшению объема инсульта (Leker et al., 2003; Murikinati et al., 2010). В частности, активация рецептора CB1 снижает высвобождение глутамата (Hayakawa et al., 2007), родственную эксайтотоксичность (Shen et al., 1996) и усиление мозгового кровотока (Parmentier-Batteur et al., 2002). С другой стороны, активация рецепторов CB2 приводит к снижению высвобождения провоспалительных цитокинов, привлечению нейтрофилов (Murikinati et al., 2010; Zarruk et al., 2012) и адгезии лейкоцитов к сосудам головного мозга (Zhang et al., 2007).

Другое исследование продемонстрировало, что рецептор CB2 играет важную роль в управлении миграцией нейробластов, а также в последующем нейрогенезе в периинфарктной коре после экспериментального инсульта у мышей, что положительно влияет на исход инсульта. Было также высказано предположение, что эндоканнабиноидный тонус важен для этого процесса, способствуя миграции нейробластов к поврежденной ткани мозга, что приводит к увеличению количества новых кортикальных нейронов. В результате увеличивается восстановление двигательных функций, что способствует улучшению исхода пожилых пациентов, а также снижению их инвалидности после хронического инсульта (Bravo-Ferrer et al., 2017).

Несмотря на то, что эти доклинические исследования предполагают нейрозащитное действие каннабиноидов и каннабиноидных рецепторов на исход инсульта, вопрос еще не установлен. Фактически остаются противоречивые результаты (Rivers-Auty et al., 2014; Garberg et al., 2016). Риверс-Оти и др. продемонстрировали, что агонист CB2R GW405833 не может улучшить повреждение мозга, связанное с гипоксией-ишемией, на моделях крыс (Rivers-Auty et al., 2014). Другое исследование, проведенное Garberg HT et al. не обнаружили значительного нейрозащитного действия каннабиноидов после гипоксии-ишемии у поросят (Garberg et al., 2016). Наконец, в большинстве доклинических исследований, связанных с нейропротективным действием каннабиноидов, исходы инсульта не оценивались с помощью поведенческих исследований, однако поведенческие исследования являются неотъемлемой частью исследований исходов инсульта (Alamri et al., 2018). Исследователи попытались сопоставить исходы инсульта с гистологическими оценками. Поскольку гистологическое улучшение не подтверждает долгосрочные преимущества после инсульта (Clarkson et al., 2010), необходимы дальнейшие исследования с соответствующими поведенческими результатами, чтобы прояснить эти противоречивые результаты (Rivers-Auty et al., 2014). Кроме того, нет исследований на людях, подтверждающих или опровергающих эти данные и должным образом оценивающих постинсультные эффекты каннабиноидов как нейропротектора.

Неврологический эффект каннабиса или каннабиноидов

Лекарства на основе каннабиса, например набиксимолы и ТГК, обладают терапевтическим потенциалом против некоторых симптомов, связанных с неврологическими заболеваниями, такими как рассеянный склероз, хроническая боль (Cohen et al., 2019). Кроме того, было показано, что CBD, CBDV и 9 THCV обладают активностью против эпилепсии (Scutt and Williamson, 2007; Dennis et al., 2008; Джонс и др., 2010; Де Петроцеллис и др., 2011; Ma et al., 2008).

Экзогенные каннабиноиды, такие как CBD и набилон, также обладают терапевтической активностью при психических расстройствах, включая шизофрению, посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР), а также общую и социальную тревогу (Cohen et al., 2019). Хотя препараты на основе каннабиноидов продемонстрировали определенную терапевтическую активность в отношении неврологических и психических расстройств, нельзя отрицать влияние каннабиса на неврологическую систему.В различных исследованиях in vivo было продемонстрировано, что ТГК отвечает за индукцию дозозависимой токсичности, а также вызывает структурные изменения в тех частях мозга, которые богаты рецепторами CB1. Эти рецепторы расположены в основном в мозжечке, гиппокампе, миндалевидном теле, префронтальной коре и полосатом теле (Lawston et al., 2000; Downer et al., 2001; Burns et al., 2007). Однако исследования, проведенные на человеческом мозге с целью оценки длительного употребления каннабиса и связанных структурных изменений мозга, не полностью подтверждают эти результаты, хотя сообщалось об изменениях плотности серого или белого вещества в различных областях лобных и теменных долей (Matochik et al., 2005; Черчвелл и др., 2010; Gruber et al., 2011). Это несоответствие между in vivo и исследованиями на людях может быть связано с различными характеристиками выборки, индивидуальной вариабельностью, связанной с прошлой историей употребления наркотиков, уровнем потребления, психологическими проблемами и различиями в экспериментальной методологии (Batalla et al., 2013 ). Более того, некоторые исследования продемонстрировали изменения в комплексе гиппокамп / парагиппокамп и миндалине (Matochik et al., 2005; Yucel et al., 2008; Zalesky et al., 2012; Goyal et al., 2017), а недавняя публикация сообщила о значительном сокращении серого вещества в областях мозга, обогащенных рецепторами CB1, включая среднюю и височную кору, височный полюс, парагиппокампальную извилину, островок и орбитофронтальную кору при сравнении с обычными потребителями каннабиса. группы случайных пользователей. Эти области мозга контролируют мотивацию, эмоции и аффективную обработку (Battistella et al., 2014). В различных исследованиях сообщалось, что подростки могут испытывать стойкий дефицит различных когнитивных функций, включая внимание, память и скорость обработки информации, из-за хронического употребления каннабиса (Chadwick et al., 2013; Broyd et al., 2016; Szutorisz and Hurd, 2018). С помощью нейропсихологических тестов и передовых методов визуализации было установлено, что на процесс обучения подростков также может влиять употребление каннабиноидов (Rivera-Olmos and Parra-Bernal, 2016).

Кроме того, на фатальное развитие мозга также может влиять воздействие каннабиса во время беременности, что в конечном итоге может привести к нарушению зрения и координации, усилению прерывистого внимания, а также к поведенческим проблемам у детей на более поздних этапах (Wu et al., 2011).

Также обнаружено, что различные психические заболевания (таблица 3), включая шизофрению, биполярное расстройство, социальную тревогу и суицидальные мысли, чаще встречаются у потребителей каннабиса по сравнению с теми, кто их не употребляет (Mental Health, 2017).

Таблица 3 Неблагоприятные психиатрические последствия употребления каннабиса (NIDA, 2019a).

Эти пагубные эффекты каннабиноидов могут варьироваться от человека к человеку из-за генетической изменчивости. Кроме того, эти пагубные последствия также могут зависеть от возраста пользователя.Например, воздействие каннабиноидов на подростков приводит к серьезному ухудшению памяти по сравнению со взрослыми (Jouroukhin et al., 2019).

Несколько исследований продемонстрировали потенциальную роль вариаций генов в развитии психоза из-за употребления каннабиса (NIDA, 2019a). Было обнаружено, что риск психоза среди ежедневных потребителей каннабиса, несущих конкретный вариант гена AK21, в семь раз выше по сравнению с теми, кто употребляет его нечасто или никогда не употреблял (Di Forti et al., 2012).Другое исследование выявило повышенный риск психоза среди взрослых, которые несут определенный вариант гена фермента катехол-O-метилтрансферазы (COMT) и употребляли каннабис в подростковом возрасте. Этот фермент может разрушать различные нейротрансмиттеры, например дофамин и норэпинефрин (Caspi et al., 2005).

Интересно, что употребление каннабиса также ухудшает состояние больных шизофренией. Каннабис может вызывать острую психотическую реакцию в высоких дозах у людей, не страдающих шизофренией, которые употребляют каннабис, хотя это исчезает по мере ослабления действия препарата (NIDA, 2019a).

Вероятные механизмы, связанные с неврологическими заболеваниями, опосредованными каннабисом

Хотя механизм, лежащий в основе когнитивной и поведенческой дисфункции, вызванной ТГК, еще не установлен, недавние исследования, проведенные на модели мышей, продемонстрировали, что этим пагубным эффектам способствует CNR1 астроцитов (Han et al. , 2012; Chen et al., 2013). Более того, THC может активировать сигнал ядерного фактора κB, а также активировать циклооксигеназу-2 (COX-2), что может привести к повышенному высвобождению глутамата астроцитами (Bezzi et al., 1998).

Интересно, что все потребители каннабиса не испытывают когнитивных нарушений, что ясно указывает на влияние генетической уязвимости на пагубные последствия каннабиса (Blanco et al., 2016; Levine et al., 2017; Hasin, 2018). Аналогичным образом, несколько доклинических исследований на модели генетически мутированных мышей для психических расстройств показали более сильное влияние ТГК на память (O’Tuathaigh et al., 2010; Long et al., 2013; Tantra et al., 2014; Ballinger et al., 2015). ; Segal-Gavish et al., 2017), хотя основной механизм воздействия генетической мутации на когнитивные функции еще не определен (Jouroukhin et al., 2019). Недавнее исследование показало, что генетическая предрасположенность и воздействие ТГК синергетически активируют сигнал NF-κB-COX-2 в астроцитах. Эта активация приводит к чрезмерной секреции глутамата и снижению иммунореактивности парвальбумин-положительных пресинаптических бутонов вокруг пирамидных нейронов области СА3 гиппокампа, а также к нарушению памяти. В этом исследовании было высказано предположение, что ингибиторы ЦОГ-2 могут предотвращать эти когнитивные нарушения, которые могут выступать в качестве потенциальной цели для будущих исследований (Jouroukhin et al., 2019).

Каннабис и окислительный стресс

Хорошо известно, что оксидативный стресс (ОС) связан с дисфункцией эндотелия сосудов причинным и дозозависимым образом. Современное научное мнение рассматривает воздействие активных форм кислорода (ROS; например, H ₂ O ₂, эпоксиды, диоксид азота, пероксинитрит-ONOO ^— и т. Д.) И OS-опосредованные пути, ведущие к воспалению (Ahmed et al. al., 2019) и клеточное / тканевое повреждение, чтобы играть важную роль в патогенезе цереброваскулярных и неврологических расстройств, таких как инсульт, болезнь Альцгеймера и нарушение ГЭБ (Sajja et al., 2018). На цереброваскулярном уровне OS способствует окислительному повреждению и разрушению BBB посредством модификации плотных контактов (TJ), а также активации провоспалительных путей (Pun et al., 2009). В нормальных условиях АФК превращаются в менее реактивные молекулы супероксиддисмутазой (SOD), каталазой и глутатионпероксидазой (GSH-Px), а также поглощаются эндогенными антиоксидантами, включая витамины (такие как аскорбиновая кислота и α-токоферол) (Chiu et al. др., 2008; Hossain et al., 2011).Активация ядерного фактора, связанного с эритроидом 2 (NRF2), окислительно-восстановительного фактора транскрипции, который, в свою очередь, способствует активации нескольких биологических систем, включающих противовоспалительные молекулы, антиоксиданты, ферменты метаболизма лекарств (включая цитохром P450) и поглотители свободных радикалов также играют важную защитную роль от ОС (136-138). Однако хроническое воздействие стимулов ОС [например, табачного дыма (Prasad et al., 2017)] может подавить эти защитные механизмы и / или поставить под угрозу их функциональность (Prasad et al., 2017; Kaisar et al., 2018).

С точки зрения окислительного стресса, несколько исследований показывают, что курение марихуаны не сильно отличается от курения табака. Сарафиан и др. ранее показали, что сигареты с марихуаной способствуют образованию АФК, снижая при этом внутриклеточные уровни глутатиона (Sarafian et al., 1999). Кроме того, другие исследователи обнаружили, что ТГК, основной психоактивный компонент каннабиса, действует как мощный стимулятор ОС и воспаления, таким образом выступая в качестве фактора риска развития ишемического инсульта (Wolff et al., 2015b). С другой стороны, есть также доказательства того, что непсихоактивные CBD могут иметь нейропротекторные эффекты за счет снижения реактивности микроглиальных клеток и трансмиграции лейкоцитов (за счет подавления хемокинов, интерлейкина-1 и молекулы адгезии сосудистых клеток-1) ( Mecha et al., 2013). In vitro исследований с использованием нейронов PC12, стимулирующих бета-амилоид CBD может ингибировать активность индуцибельной синтазы оксида азота, тем самым предотвращая выработку оксида азота и снижая OS (Esposito et al., 2006). Напротив, исследований in vivo по оценке защитного эффекта лечения каннабисом от развития ОС и повреждения нигростриатных клеток, вызванного интрастриатальной инъекцией ротенона, не дали каких-либо значимых результатов (Omar, 2015). К сожалению, есть противоположные результаты относительно окислительных и антиоксидантных свойств каннабиноидов. Некоторые из этих противоречивых результатов можно отнести к длительности воздействия, например, острого или длительного хронического воздействия. Что касается общего прооксидантного эффекта курения марихуаны, весьма вероятно, что ROS образуются как побочный продукт сгорания, а не как прямой эффект каннабиноидов.Подобно табачному дыму, где большая часть окислительного стресса вызвана сгоранием табака, а не воздействием никотина, который также может способствовать ОС, но в гораздо меньшей степени (Naik et al., 2014).

Обсуждение

Каннабис или марихуана — наиболее широко используемые рекреационные наркотики, и около 181 миллиона человек употребляют их во всем мире ². Несмотря на то, что каннабис используется для лечения воспалений, приступов тошноты, боли, психических расстройств, зависимости (NIDA, 2019b), проблем с движением, болезни Альцгеймера (Mack, 2000), неконтролируемое употребление каннабиноидов может иметь серьезные пагубные последствия.В наши дни употребление каннабиса среди молодежи, особенно среди подростков, резко возросло в качестве развлекательного элемента. Национальный институт злоупотребления наркотиками сообщил, что 13,90% из 8 классов, 32,60% из 10 классов и 43,60% из 12 классов употребляют марихуану или гашиш, согласно данным за 2018 год (NIDA , 2018). Также было обнаружено, что употребление каннабиса среди студентов колледжей в США остается на самом высоком уровне за последние три десятилетия. Около 38% студентов дневных отделений колледжей и 41% студентов не дневных отделений в возрасте от 19 до 22 лет употребляли каннабис не реже одного раза в год (Schulenberg et al., 2018; Уровень употребления марихуаны среди студентов колледжей США остается на самом высоком уровне за три десятилетия, 2018 г.). Эти данные ясно указывают на широкое употребление каннабиса среди молодежи, и сейчас самое время выяснить последствия употребления каннабиса для человека. Хотя прямой эффект воздействия каннабиса и его последствия для здоровья до сих пор неизвестны, многочисленные сообщения о случаях, популяционные исследования, а также исследования на животных продемонстрировали потенциальную связь между употреблением каннабиса и нервно-сосудистыми, а также неврологическими заболеваниями.Из различных исследований очевидно, что рекреационное употребление каннабиноидов связано как с сердечно-сосудистыми событиями, такими как ишемический и геморрагический инсульт (Goyal et al., 2017), так и с неврологическими заболеваниями, например структурными и функциональными изменениями в головном мозге, а также когнитивной дисфункцией. как поведенческие расстройства (Chadwick et al., 2013; Battistella et al., 2014; Broyd et al., 2016; Szutorisz and Hurd, 2018). К сожалению, как цереброваскулярные, так и неврологические расстройства чаще встречаются у молодого населения, поскольку они являются основным потребителем.

Хотя основной механизм употребления каннабиса и возникновения цереброваскулярных заболеваний еще не выяснен, несколько описанных случаев и доклинических исследований на животных моделях дают некоторые правдоподобные выводы. К ним относятся (но не ограничиваясь ими) обратимая церебральная вазоконстрикция (Wolff et al., 2015a), образование ROS, вызывающее окислительный стресс (хотя, как и в табачном дыме, ROS могут возникать как побочный продукт сгорания марихуаны, а не как специфический эффект каннабиноидов) (Чен и др., 2011), стеноз просвета церебральной артерии, церебральная ауто-дисрегуляция, кардиоэмболия, синдром обратимой церебральной вазоконстрикции (RCVS), ангиопатия (Goyal et al., 2017). Самый недавний отчет показал, что генетические модификации, а также возраст потребителей играют решающую роль в развитии неврологических расстройств (Jouroukhin et al., 2019). Однако потребуются дополнительные и более конкретные исследования, чтобы определить их значимый вклад в возникновение цереброваскулярных и неврологических расстройств.

Насколько нам известно, было проведено очень мало исследований, чтобы понять механизм пагубного воздействия каннабиса как на неврологию, так и на ГЭБ. Поскольку ГЭБ ограничивает связь между кровью и паренхимой головного мозга и поддерживает церебральный гомеостаз, повреждение ГЭБ приводит к нарушению регуляции и дегенерации нейронов. Таким образом, очевидно, что изучение воздействия каннабиса и, в частности, хронического воздействия на него, следует рассматривать в качестве основной цели будущих исследований.

Вклад авторов

SA задумал исследование и подготовил черновик рукописи. LC оказал помощь в составлении рукописи и рисунков. LC также курировал весь проект и оказывал финансовую поддержку. Все авторы рецензировали рукопись.

Финансирование

Эта работа была поддержана Национальным институтом здравоохранения / Национальным институтом злоупотребления наркотиками 2R01-DA029121-01A1 и Национальным институтом здравоохранения / Управления по контролю за продуктами и лекарствами 1R01-OD026234 в LC.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Сокращения

цАМФ, циклический аденозинмонофосфат; BBB, гематоэнцефалический барьер; CBs, каннабиноиды; CBD, каннабидиол; CBF, Церебральный кровоток; ЦНС, Центральная нервная система; COMT, катехол-O-метилтрансфераза; ЦОГ-2, циклооксигеназа-2; ECS, Эндоканнабиноидная система; GPCR, рецептор, связанный с G-белком; GSH-Px, глутатионпероксидаза; ICH, внутримозговое кровоизлияние; ИС, ишемические инсульты; ОС, Окислительный стресс; NMDA, N-метил-d-аспартат; NRF2, фактор, связанный с ядерным фактором эритроид 2; NVU, Ядерный фактор, связанный с эритроидом 2; ПТСР, фактор, связанный с ядерным фактором эритроид 2; RCVS, синдром обратимой церебральной вазоконстрикции; ROS, активные формы кислорода; САК — субарахноидальное кровоизлияние; SC — синтетический каннабис; СОД, супероксиддисмутаза; THC, Δ ⁹ -тетрагидроканнабинол; TJ, Узкие стыки; 11-OH-THC, 11-гидрокси Δ9_ тетрагидроканнабинол; THCCOOH, 11-нор-9-карбокси-Δ9-тетрагидроканнбинол; TRPV1, член 1 подсемейства V катион-канала транзиторного рецепторного потенциала катион-канала; PPAR, рецепторы активатора пролифератора пероксисом.

Ссылки

Эбботт, Н. Дж., Патабендиге, А. А., Долман, Д. Э., Юсоф, С. Р., Бегли, Д. Дж. (2010). Структура и функция гематоэнцефалического барьера. Neurobiol. Дис. 37, 13–25. doi: 10.1016 / j.nbd.2009.07.030