Всн 42 85 р: «ВСН 42-85(р). Правила приемки в эксплуатацию законченных капитальным ремонтом жилых зданий» — mkada.ru

Содержание

ВСН 42-85(р) (с изм. 1 1997)

Правила приемки в эксплуатацию законченных капитальным ремонтом жилых зданий

Предлагаем прочесть документ: Правила приемки в эксплуатацию законченных капитальным ремонтом жилых зданий. Если у Вас есть информация, что документ «ВСН 42-85(р) (с изм. 1 1997)» не является актуальным, просим написать об этом в редакцию сайта.

Скрыть дополнительную информацию

Статус документа на 2016:	Актуальный

Страница 1

Страница 2

Страница 3

Страница 4

Страница 5

Страница 6

Страница 7

Страница 8

Страница 9

Страница 10

Страница 11

Страница 12

Страница 13

Страница 14

Страница 15

Страница 16

Страница 17

Страница 18

Страница 19

Страница 20

Страница 21

Страница 22

Сохраните страницу в соцсетях:

Другие документы раздела «ВСН»

сохранить ВСН 42-85(р) Правила приемки в эксплуатацию законченных капитальным ремонтом жилых зданий быстро с базы данных

сохранить ВСН 42-85(р) Правила приемки в эксплуатацию законченных капитальным ремонтом жилых зданий быстро с базы данных закачать ВСН 42-85(р) Правила приемки в эксплуатацию законченных капитальным ремонтом жилых зданий мигом с сайта Рекомендации

Международные стандарты, распространяющиеся на управление окружающей средой, предназначены для обеспечения организаций элементами эффективной системы управления окружающей средой, которые могут быть объединены с другими элементами административного управления, с тем чтобы содействовать организациям в деле достижения экологических и экономических целей. Эти стандарты, так же как и другие международные стандарты, не предназначены для использования в целях создания нетарифных барьеров в торговле либо увеличения или изменения обязательств организации, налагаемых на нее законом.1.8 Интенсивность теплового облучения работающих от нагретых поверхностей технологического оборудования, осветительных приборов, инсоляции на постоянных и непостоянных рабочих местах не должна превышать 35 Вт/м2 при облучении 50% поверхности тела и более, 70 Вт/м2 — при величине облучаемой поверхности от 25 до 50% и 100 Вт/м2 — при облучении не более 25% поверхности тела.
422 1,3-Дихлорпропилен 5 п III
329 0,0-Диметил-S-/N-метил-N-формилкарбамоилметил/-дитиофосфат+ (антио) 0,5 п+а I МИ 2531-99
покрытие рекультивируемой площади плодородным слоем почвы.992 3,4,5,6-Тетрагидрофталимидометил- (+)-цис, транс-хризантемат (неопинамин) 5 а III244 -Гидрооксиэтилмеркаптан 1 п II1049 Триксиленилфосфат+ 1,5 а III 414 , ‘-Дихлордиэтиловый эфир+ (хлорекс) 2 п III ТОИ Р-31-201-97 Типовая инструкция по охране труда для судокорпусника-ремонтника

изменить снип мигом с архива — коэффициент, учитывающий неравномерность интенсивности движения в течение недели; 920 Синтетические моющие средства «Лотос», «Ока», «Эра» 5 а III Ф
161 Бромацетопропилацетат+ 0,5 п II

187 1,4-Бутиндиол 1 п+а II- 4.4.3 Связь983 Терлон 10 а IV Ф

402 1,3-Дихлорацетон+ 0,05 п I

196 2-/5-винил-2-пиридил/1,3-бисдиметиламинопропан+ 2 п III

ГДР Январь 1985 г.97 Ацетонитрил 10 п IIIОксифосфонат 386779 п-Нитробензоилхлорид+ 0,2 п+а II
945 Спирт изооктиловый 50 п IV

340 0,0-Диметил-0-/2,4,5-трихлорфенил/-тиофосфат (тролен) 0,3 п+а II А

421 1,2-Дихлорпропан 10 п III 1045 Трикапролактамомедь (II) дихлорид моногидрат (фитон, картоцид) 2 а III

— очертание габарита судового хода, перпендикулярное его оси, в подмостовом пространстве судоходного пролета моста.2) расчет среднегодовой суточной интенсивности движения;Фреон 12 412
496 Иод+ 1 п II закачать зипфайл быстро с архива 1106 Углерод четыреххлористый* 20 п IIТаблица 2873 Полиэпоксипропилкарбазол 1 а IIОКП 0017697 2-Метилтио-4-метиламино-6-изопропиламиносиммтриазин (семерон) 2 а III719 Молибдена растворимые соединения в виде аэрозоля конденсации 2 а III

взять зипфайл даром с сервера 594 Красители органические фталоцианиновые 5 а IIIПри последующем пересмотре стандарта сюда может быть внесен текст. 234 Гексила бромид 0,3 п II
Мочевина 520
Фосфамид 328

Ацетал 1207Таблица 21273 0-Этил-0- (2,4-дихлорфенил)-хлортиофосфат+ 1 п+а II 1230 Циклогексиламина карбонат (КЦА) 10 п III

скачать архив сразу с хранилища 734 Монохлорпентафторбензол 2 п III 4.17 Проекты мостовых переходов в части выбора створа и расположения русловых опор, подмостовых габаритов, определения отметок РСУ и ПУ, оборудования навигационными знаками и организации строительства должны быть согласованы с государственными бассейновыми управлениями (государственными предприятиями) водных путей, а на сверхмагистральных водных путях, кроме того, с департаментами (службами) речного (водного) транспорта транспортного министерства (только в части выбора створа, расположения опор и подмостовых габаритов).
Организация должна устанавливать и поддерживать в рабочем состоянии документированные процедуры регулярного мониторинга и измерения основных характеристик своих операций и видов деятельности, которые могут существенно воздействовать на окружающую среду. Сюда следует отнести регистрацию информации для того, чтобы проследить за исполнением, надлежащими мерами по оперативному контролю и за соответствием целевым и плановым экологическим показателям организации. 461 Диэтилхлортиофосфат 1 п II55 4-Амино-2,2,6,6-тетраметилпиперидин 3 п III944 Спирт изобутиловый+ 10 п III
а) Аланин 5 а III39 Органы, регулирующие судоходство на внутренних водных путях,

Дата введения 1989-01-01 взять енир мигом с сайта

МУК 4.1.167-96

Закон Ростовской области от 02.04.2001 г. № 135-ЗС

НПБ 158-97 Специальная защитная обувь пожарных. Общие технические требования и методы испытаний

ГОСТ 7516-75 Целлюлоза. Метод определения набухания

Фенибут 249- высота подмостового габарита над РСУ; Структура и ответственность 4.4.1 4.1.2 Организация57 Амины алифатические+Наименование вещества Величина ПДК, мг/м3 Преимущественное агрегатное состояние в условиях производства Класс опасности Особенности действия на организм496 Иод+ 1 п II5.7 Для автоматического непрерывного контроля за содержанием вредных веществ остронаправленного действия должны быть использованы быстродействующие и малоинерционные газоанализаторы, технические требования к которым должны быть согласованы с Минздравом СССР.

взять норматив даром с базы данных 5.10. При рекультивации земельных участков, загрязненных нефтью, нефтепродуктами и нефтепромысловыми сточными водами, необходимо осуществлять мероприятия по охране окружающей среды: 23 Алюминий и его сплавы (в пересчете на алюминий) 2 а III Ф2.3 В помещениях с большой плотностью рабочих мест, при отсутствии источников локального тепловыделения, охлаждения или влаговыделения, участки измерения температуры, относительной влажности и скорости движения воздуха распределяются равномерно по всему помещению в соответствии с табл. 2.1292 Этиловый эфир 6,8-дихлороктановой кислоты 5 п+а III

1203 2-Хлорэтансульфохлорид+ 0,3 п II- гарантированная глубина судового хода на перспективу;
4.4.6 4.9 Управление процессами

г) асбестобакелит, асбесторезина 8 а IV Ф 1070 Трифторпропиламин 5 п III319 4,4-Диметилдиоксан-1,3 3 п III

Акт о приемке в эксплуатацию рабочей комиссией законченных капитальным ремонтом элементов жилого здания БАРНАУЛ :: Официальный сайт города

г. Барнаул «____»__________200__г.

Рабочая комиссия, назначенная ____________________________________

__________________________________от «___»___________200__г. №___

(Приказом руководителя УК, решением правления ТСЖ, ЖСК)

в составе:

председателя – представителя заказчика – ____________________________

________________________________________________________________

(Фамилия, и., о., должность)

членов комиссии – представителей:

КЖКХ ______________________________________________

(по согласованию) (Фамилия, и. о., должность)

______________________________________________

(Фамилия, и. о., должность)

______________________________________________

(Фамилия, и. о., должность)

подрядной организации __________________________________________

(Фамилия, и. о., должность)

администрация района __________________________________________

(по согласованию) (Фамилия, и. о., должность)

народной инспекции ____________________________________________

(по согласованию) (Фамилия, и. о., должность)

проектной организации ___________________________________________

(по согласованию) (Фамилия, и. о., должность)

гос. жил. инспекции _____________________________________________

(по согласованию) (Фамилия, и. о., должность)

собственников _______________________________________________

(по протоколу общего собрания) (Фамилия, и. о., должность)

руководствуясь правилами приемки в эксплуатацию законченных капитальным ремонтом жилых зданий ВСН 42-85(р) Госгражданстрой,

УСТАНОВИЛА:

1.Предъявлены к приемке законченные капитальным ремонтом ________________________________________________________________

(Наименование элементов жилого здания и его местонахождение)

________________________________________________________________

2.Капитальный ремонт осуществлялся __________________________

(Указать наименование организации)

__________________________________________________________________________________

3.Проектно-сметная документация на капитальный ремонт разработана _____________________________________________________

(Указать наименование проектной организации)

4.Ремонтно-строительные работы осуществлены в сроки:

начало работ _________________, окончание работ _________________

5.На основании осмотра предъявленных к приемке законченных капитальным ремонтом ____________________________________________

(Наименование элементов жилого здания)

в натуре и ознакомления с соответствующей документацией устанавливается оценка качества ремонтно-строительных работ _______________________________________

(Отлично,хорошо,удовлетворительно)

РЕШЕНИЕ РАБОЧЕЙ КОМИССИИ

Предъявленные к приемке законченные капитальным ремонтом ________________________________________________________________

(Наименование элементов жилого

________________________________________________________________

здания и его местонахождение)

принять в эксплуатацию.

Приложение к акту:

________________________________________________________________

Председатель рабочей комиссии _______________(_________________)

Члены комиссии : _______________(_________________)

(Подпись, фамилия, и. о.)

_______________(__________________)

Контур. Делайте бизнес — остальным займутся сервисы Контура

Заполните, пожалуйста, все поля.

Ваше имя: *

Электронная почта: *

Телефон:

Название организации:

ИНН:

Регион: *

01 – Республика Адыгея02 – Республика Башкортостан03 – Республика Бурятия04 – Республика Алтай05 – Республика Дагестан06 – Республика Ингушетия07 – Республика Кабардино-Балкария08 – Республика Калмыкия09 – Республика Карачаево-Черкесия10 – Республика Карелия11 – Республика Коми12 – Республика Марий Эл13 – Республика Мордовия14 – Республика Саха (Якутия)15 – Республика Северная Осетия — Алания16 – Республика Татарстан17 – Республика Тыва18 – Республика Удмуртия19 – Республика Хакасия20 – Республика Чечня21 – Республика Чувашия22 – Алтайский край23 – Краснодарский край24 – Красноярский край25 – Приморский край26 – Ставропольский край27 – Хабаровский край28 – Амурская область29 – Архангельская область30 – Астраханская область31 – Белгородская область32 – Брянская область33 – Владимирская область34 – Волгоградская область35 – Вологодская область36 – Воронежская область37 – Ивановская область38 – Иркутская область39 – Калининградская область40 – Калужская область41 – Камчатский край42 – Кемеровская область43 – Кировская область44 – Костромская область45 – Курганская область46 – Курская область47 – Ленинградская область48 – Липецкая область49 – Магаданская область50 – Московская область51 – Мурманская область52 – Нижегородская область53 – Новгородская область54 – Новосибирская область55 – Омская область56 – Оренбургская область57 – Орловская область58 – Пензенская область59 – Пермский край60 – Псковская область61 – Ростовская область62 – Рязанская область63 – Самарская область64 – Саратовская область65 – Сахалинская область66 – Свердловская область67 – Смоленская область68 – Тамбовская область69 – Тверская область70 – Томская область71 – Тульская область72 – Тюменская область73 – Ульяновская область74 – Челябинская область75 – Забайкальский край76 – Ярославская область77 – Москва78 – Санкт-Петербург79 – Еврейская АО83 – Ненецкий АО86 – Ханты-Мансийский АО87 – Чукотский АО89 – Ямало-Ненецкий АО91 – Республика Крым92 – Севастополь99 – Байконур

Вопрос: *

’85 Медведи док? Нам понадобится еще сосисок

Вы знаете, что мы, ребята, делаем здесь недостаточно часто?

Воспоминания о медведях 1985 года.

Те герои-завоеватели гридирона. Эти крепкие, отважные, неукротимые воины былых времен. Те…

Хорошо, хватит.

Послушайте, мы любим медведей ’85. Может быть, даже слишком. Настолько много, что мы позволили им стать своего рода изюминкой, собранием старых спортсменов, которые, как бывший персонаж ситкома Эл Банди, никогда не перестают жить своим футбольным прошлым.Медведи-чемпионы Суперкубка являются образцами «дней славы».

Но это не их вина. С тех пор ни одна команда Bears не появилась и дала остальным из нас повод забыть о команде Shufflin ’Crew. Приближается Суперкубок 55, а это далеко от Суперкубка 20. Неужели прошло 35 лет? Потому что это больше похоже на 100.

Генеральный менеджер Current Bears, 43-летний Райан Пейс и 42-летний тренер Мэтт Нэджи, росли в отдаленных уголках страны в 1985 году. Что бы они знали о величайшей команде в истории футбола? Каждому, вероятно, стоит посмотреть документальный фильм о медведях, который был первоначально выпущен в 2017 году и транслируется во вторник на Marquee Sports Network.

Название: «’85: величайшая команда в истории футбола».

Действительно ли медведи Уолтера Пэйтона, Джима МакМэхона, Дэна Хэмптона, Майка Синглетари и Майка Дитки величайшими? Поддержит ли честная оценка всех чемпионов до и после это утверждение?

Это другая тема на другой день. А может никогда. Наверное, лучше не слишком сильно связываться с первым в городе футбольным памятником.

Вот что происходит:

ПН 25

Celtics at Bulls (8 стр.м., НБСЩ)

Зак ЛаВин заработал 30 с лишним очков в обеих играх против «Бостона» в прошлом сезоне, но «Буллз» сыграли со счетом 0: 2. Билли Донован, вероятно, должен перестраховаться и заменить своего лучшего бомбардира на этот раз.

Год Облигаций? Фото Лахлана Каннингема / Getty Images

ВТ 26

Анонс Зала славы бейсбола (17:00, MLBN)

Существует довольно большая вероятность, что никто — ни Барри Бондс, ни Роджер Клеменс, ни Курт Шиллинг — не получит 75% голосов, необходимых для индукции.Ах хорошо. Может быть, Пит Роуз подкрадется ко всем и войдет.

Blackhawks at Predators (19:00, NBCSCH)

Не рассказывать тренеру «Хоукс» Джереми Коллитону, как делать свою работу, но он мог бы подумать об использовании стратегии хет-трика Пиуса Сатера, которая так прекрасно сработала в воскресенье против «Ред Уингз».

Chris & Tell (20:00, MSN)

Гость Криса Майерса в этой серии — никто иной, как МакМахон. Панки QB 61 год, на случай, если вы не чувствовали себя старыми.

’85: Величайшая команда в истории футбола (20:30, MSN)

Если этот документальный фильм не заставит вас бросить кучу сосисок на гриль и кого-нибудь ударить, ничего не получится. Среди участников интервью — Барак Обама, Билл Мюррей и какой-то парень по имени Рик Теландер.

СР 27

Эмбиид сокрушает его в этом сезоне. Фото Митчелла Леффа / Getty Images

Лейкерс на 76ers (6:30 с.м., ЭСПН)

Если центровой «Филадельфии» Джоэл Эмбиид сможет удерживать свою команду на вершине Восточной конференции весь сезон, ему, возможно, придется позаимствовать трофей MVP у Леброна Джеймса. Да, мы знаем, что Леброн не выигрывал в прошлом году. Это все еще его трофей.

THU 28

Премьер-лига: Тоттенхэм — Ливерпуль (14:00, NBCSN)

Сезон пахнет прекрасными возможностями для более чем нескольких претендентов, включая обе эти команды из первой пятерки. Хотя, если быть полностью честными, «шпоры» изменились с тех пор, как ушел Кавай Леонард.

ПТ 29

Blue Jackets в Blackhawks (19:00, NHLN, NBCSCH)

Если «Ястребы» собираются хоть как-то хорошо выступить в этом сезоне, просто необходимо оставаться горячими на их домашнем льду. Если бы только они могли провести Red Wings еще пару десятков раз, верно?

Айова в Иллинойсе (20:00, FS1)

В этом сезоне баскетбол среди колледжей становится не лучше — и не больше — чем Лука Гарза против Кофи Кокберна. Любители олдскульной почтовой игры, радуйтесь.

СБ 30

Trail Blazers at Bulls (19:00, NBCSCH)

6 января в Портленде «Буллз» вернулись из раннего дефицита в 20 очков и ускользнули с победой со счетом 111-108. Кий 30 футов мести Дэмиана Лилларда?

ВС 31

Женщины: Коннектикут, ДеПол (полдень, Fox-32)

Синие демоны не побеждали могучих хаски с тех пор, как присоединились к Большому Востоку в 2005 году. Почему бы не начать сейчас?

Лойола в штате Миссури (2 стр.м., ЦБССН)

У Медведей, возможно, есть два лучших игрока в MVC — Исай Мосли и Гайдж Прим, а также внешность потенциального чемпиона лиги. Однако это не первое родео Ramblers.

USMNT против Тринидада и Тобаго (18:00, FS1, UniMas)

Маурисио Пинеда из The Fire прошел путь от Болингбрука до MLS и теперь имеет возможность впервые сыграть за сборную за сборную. Вставьте его, тренер.

Меланома, возникающая в меланоцитарном невусе

Введение

В 1967 году Мишима1 предсказал, что меланома в конечном итоге будет рассматриваться как 2 отдельных образования, которые он назвал злокачественной меланоцитомой, возникающей из лентиго сенилиса, и злокачественной невоцитомой, возникающей из меланоцитарного невуса.С тех пор были достигнуты большие успехи в понимании молекулярной биологии меланоцитарных новообразований. Гипотеза Мисимы, которая еще не была опровергнута, способствовала подчеркиванию важности потенциальных предшественников меланомы, наиболее заметными из которых являются меланоцитарные невусы.

Одна теория, поддерживаемая несколькими авторами, заключается в том, что меланоцитарные невусы — это доброкачественные опухоли, которые возникают в результате клональной экспансии меланоцитов. Это преобразование может происходить либо спонтанно, либо в ответ на внешние триггеры (например,ж., воздействие солнца), вызывая гистологически симметричную, в основном однородную, пролиферацию клеток с гомогенными мутациями, затрагивающими большинство составляющих клеток2. Результаты многочисленных исследований подтверждают эту клональную экспансию клеток невуса3–5 (хотя противоречивые результаты имеют сообщалось) 6,7 и позволили определить меланоцитарные невусы как клоны меланоцитов, которые подверглись чувствительности.5,8,9 Генетические мутации, которым приписывается ключевая роль в развитии меланомы, также были обнаружены в некоторых невусах, что указывает на то, что эти поражения могут быть истинными предшественниками меланомы, которая со временем разовьется после накопления дополнительных мутаций.10 В серии из 37 случаев меланомы с соседними меланоцитарными поражениями Bastian et al. 11 наблюдали градиент количества и типа мутаций, присутствующих в доброкачественных, промежуточных, но, вероятно, доброкачественных, промежуточных, но, вероятно, злокачественных и злокачественных опухолях.

Приведенные выше данные предполагают эволюционную траекторию, по которой меланоцит подвергался бы клональной экспансии перед переходом в меланоцитарный невус и, в конечном итоге, в меланому. Эта предложенная модель меланоцитов-невусов-меланом, однако, может быть применима только к определенным случаям, поскольку меланомы также возникают de novo, т.е.е., при отсутствии прилегающего меланоцитарного поражения. Этот эволюционный процесс особенно очевиден в случае двух гистологических подтипов меланомы: меланомы злокачественного лентиго и акральной лентигинозной меланомы. Наконец, связанная с невусом меланома не всегда может быть гистологически продемонстрирована у пациентов с историей болезни, предполагающей наличие ранее существовавшего невуса.

Дивергентные пути развития меланомы

Патогенная модель, которая предполагает, что меланомы возникают из меланоцитарного невуса после накопления генетических событий, по-видимому, согласуется с путем пролиферации меланоцитов или нестабильности пигмента клеток, который является одним из двух путей, предложенных Whiteman за развитие меланомы кожи.Этот двойной или дивергентный путь был впервые предложен в 1998 году, но впоследствии он был подтвержден в различных исследованиях (включая исследование группы Уайтмана 12 и метаанализ 13). Согласно этой модели, существует по крайней мере 2 этиологических пути, которые играют ключевую роль в развитии неакральной кожной меланомы (рис. 1).

Первый — это путь хронического пребывания на солнце, при котором накопление индуцированных УФ-излучением мутаций в меланоцитах может привести к развитию меланомы.Это характерно для пожилых пациентов с более высокой конституциональной чувствительностью к вредным воздействиям солнца (то есть с низким типом кожи по Фитцпатрику) и в анамнезе со значительными солнечными повреждениями и немеланомным раком кожи. Подавляющее большинство меланом, вызываемых этим путем, поражает лицо, шею и нижние конечности.

Второй «невогенный» путь или путь нестабильности пигментных клеток характеризуется большей генетически детерминированной тенденцией к пролиферации меланоцитов.В этом случае пребывание на солнце в детстве и, в меньшей степени, во взрослом возрасте, в конечном итоге будет отвечать за производство новых мутаций и распространение генетически предрасположенных меланоцитов к опухолевым клеткам.12,14 генетическая предрасположенность к пролиферации меланоцитов, т. е. пациенты с большим количеством невусов. Меланомы в таких случаях обычно поражают участки, которые периодически подвергаются воздействию солнца.

От меланоцитарного невуса к меланоме: генетические и молекулярные факторы

Наши знания о генетических, эпигенетических и молекулярных факторах, участвующих в неогенезе и развитии меланомы, значительно продвинулись в последние годы, что привело не только к большему пониманию биологии и естественной истории этих заболеваний. поражений, но также и к разработке таргетных методов лечения, которые показали беспрецедентный успех.

Меланоцитарные новообразования характеризуются генетическими изменениями, которые принимают форму первичных онкогенных событий (обычно активация протоонкогенов в онкогенах) или вторичных онкогенных событий (как правило, подавление экспрессии генов, участвующих в пигментации кожи или клеточном старении) .2 Постоянное взаимодействие между агрегатами. меланоцитов и эпителиального микроокружения будут способствовать дальнейшему развитию этих поражений. Например, такие факторы, как воспалительные явления, 15 гипоксия, 16 и паракринные обмены, вовлечены в прогрессирование меланомы.17 Это взаимодействие между меланоцитами и микросредой может быть дополнительно изменено другими факторами, такими как УФ-излучение.18

После анализа генетических изменений меланомы, Curtain и др. 19 заявили, что мутационный профиль меланоцитов может быть определен солнечным светом. шаблоны экспозиции. Авторы предложили классифицировать меланомы на 4 группы в зависимости от локализации опухоли и увеличения уровней хронических повреждений, вызванных солнцем, с первой по четвертую группу. Критерии для третьей и четвертой групп также предполагали наличие предшественников или промежуточных поражений.Предлагаются 4 группы:

1)
Меланомы слизистой оболочки, встречающиеся на слизистых оболочках и характеризующиеся отсутствием солнечного света.
2)
Акральные меланомы, возникающие в акральных областях и характеризующиеся ограниченным пребыванием на солнце.
3)
Меланомы на коже без хронических повреждений, вызванных солнечными лучами (отсутствие гистологических свидетельств солнечного эластоза), включая спицоидные меланомы. Curtain et al. считают, что некоторые из меланом в этой группе могут возникать в результате доброкачественных или промежуточных предшественников, таких как приобретенные невусы, диспластические невусы, невусы Шпица и атипичные опухоли Шпица.
4)
Меланомы на коже с хроническим повреждением, вызванным солнцем (солнечный эластоз), включая десмопластические меланомы, которые могут возникать при нестабильных солнечных лентиго. 19,20

Инициирующие или управляющие мутации описаны для всех вышеупомянутых меланом . Два основных задействованных пути — путь митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) и путь фосфоинозитид-3-киназы / протеинкиназы B / млекопитающих — путь рапамицина (PI3K / AKT / mTOR) — показаны на рисунке 2.

BRAF и NRAS

Протоонкоген B-Raf, ген серин / треонинкиназы (BRAF) и протоонкоген NRAS, ген GTPase (NRAS) кодируют белки-активаторы на разных уровнях пути MAPK. Белки регулируют передачу сигнала с поверхности меланоцитов для транскрипции факторов, регулирующих пролиферацию, рост, выживаемость и апоптоз клеток.19,23 Доля соматических активирующих мутаций BRAF и NRAS, сообщаемых для меланоцитарных поражений, значительно варьируется от серии к серии.

Мутации BRAF являются наиболее частыми мутациями, связанными с путем нестабильности пигментных клеток24, и были обнаружены более чем в 80% обычных меланоцитарных невусов.10,25–27 Они также были идентифицированы примерно в 40–50% первичных меланом и чаще встречаются в связанных с невусами меланомах и меланомах поверхностного распространения в зонах периодического пребывания на солнце.27,28

Мутации NRAS менее распространены и наблюдаются до 56% врожденных меланоцитарных невусов27 и менее чем в 5% приобретенных невусы.27,29 Тем не менее, результаты, полученные на сегодняшний день, могли быть искажены трудностью различения приобретенных общих невусов и небольших врожденных невусов. 30 Мутации NRAS наблюдались в 20-30% меланом и особенно часто встречаются в узловых меланомах, расположенных в областях хроническое пребывание на солнце 28,31

Мутации BRAF и NRAS могут играть роль в инициировании пролиферации составляющих меланоцитов пигментных поражений8 и на ранних стадиях развития меланомы.10 Однако необходимы дополнительные мутации, чтобы вызвать злокачественную трансформацию. .10,25–27

NF1

Ген супрессора опухоли нейрофибромина 1 (NF1) выполняет регуляторную функцию в пути MAPK. Присутствие соматических инактивирующих мутаций NF1 при различных типах рака вызывает устойчивость к РАС за счет негативной регуляции, вызывая вторичную активацию ERK. Мутации NF1 участвуют в инициации развития меланомы и, как полагают, также обладают отрицательной регуляторной функцией, которая приводит к устойчивости к ингибиторам RAF.32,33

TERT

Ген обратной транскриптазы теломеразы (TERT) необходим для предотвращения укорочения теломер в соматических и зародышевые ткани, а также играет роль в старении и канцерогенезе.Экспрессия теломеразы подавляется в большинстве клеток после рождения, но раковые клетки проявляют повышенную активность теломеразы. Мутации соматического промотора TERT обычно имеют характерную сигнатуру индуцированных УФ-излучением мутаций (образование димеров пиримидина) .34,35 Они были идентифицированы примерно в 40% меланом, большинство из которых возникают на участках, подверженных воздействию солнца. 36 с худшим прогнозом, поскольку они обладают более агрессивными характеристиками, которые определяют более короткую выживаемость без болезней и меланомы.37 Они также связаны с более быстрым ростом, особенно когда они сопровождаются мутациями BRAF или NRAS.38

KIT и PTEN

Ген тирозинкиназы рецептора протоонкогена KIT (KIT), который играет роль в росте и пролиферации эмбриональных меланобластов. , 39 участвует в путях PI3KT / AKT и MAPK40 (Fig. 2). PI3K генерирует фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфат, фосфолипид, который активирует как белки AKT (которые играют регулирующую роль в клеточном цикле, пролиферации, выживании и неопластической трансформации), так и белки mTOR (которые участвуют в онкогенезе).41 В рамках пути PI3K / AKT / mTOR следует особо упомянуть ген-супрессор опухоли, гомолог фосфатазы и тензина, PTEN, основной функцией которого является ингибирование активации AKT путем разложения фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфата через его активность фосфатазы.42

Мутации KIT и PTEN в пути PI3K / AKT / mTOR гетерогенны, влияют на разные гены и могут сосуществовать с мутациями BRAF (17%) или NRAS (9%). 43 соматические мутации KIT обнаружены в 2 % меланом. Они, по-видимому, особенно часто встречаются при акральных меланомах (40% акральных лентигинозных меланом имеют мутации KIT) и меланомах слизистой оболочки (23%).41 Наконец, соматические мутации PTEN были обнаружены почти в 22% меланом.43

CDKN2A

Ген ингибитора циклин-зависимой киназы 2A (CDKN2A) расположен на коротком плече хромосомы 9 и кодирует 2 белка-супрессора опухоли, которые имеют ключевая роль в пролиферации и старении клеток. Первый — это p14-ARF, который регулирует пролиферацию клеток посредством стабилизации p53, индуцируя экспрессию ингибитора циклин-зависимой киназы p21. Второй, p16-INK4A, играет ту же роль, ингибируя ассоциацию между циклин-зависимыми киназами (CDK4 / 6) и циклином D1 (CCND1).44–46CDKN2A — наиболее известный локус семейной меланомы. Были идентифицированы мутации CDKN2A зародышевой линии, которые изменяют функцию 1 или 2 белков, кодируемых CDKN2A. В наших условиях мутации CDKN2A обнаруживаются примерно в 15% семейных меланом.47,48 Соматические изменения CDKN2A, приводящие к нарушению или утрате функции (гомозиготные делеции, мутации или эпигенетическое молчание, вызванное метилированием ДНК), были описаны почти в 90% случаев. melanomas49 и связаны с инвазивной способностью.10,33 Соматические мутации не обнаруживаются в обычных меланоцитарных невусах, но были идентифицированы в 10% диспластических невусов.49

Одно исследование секвенирования всего экзома диспластических меланоцитарных невусов и меланомы показало, что меланоцитарные невусы имеют относительно стабильные геномы и это прогрессирование меланоме, по-видимому, требует наличия мутаций в ключевых генах-супрессорах опухоли.50 Аналогичным образом, модель поражений на определенных участках предполагала существование генетико-молекулярного континуума меланоцитарных новообразований, на которых доброкачественные поражения после накопления мутаций в генах, кодирующих субъединицы SWI / SNF и p53 (e.g., BRAF, NRAS, TERT, CDKN2A), будут переходить в промежуточные поражения и в конечном итоге в меланому in situ или инвазивную или метастатическую меланому.11

Меланоцитарные невусы и меланомы, следовательно, будут иметь общие генетические изменения, которые будут накапливаться в этом континууме от предшественников поражений. (доброкачественные или промежуточные злокачественные новообразования) в новообразования с метастатическим потенциалом. Основные мутации, которые в настоящее время считаются вовлеченными в этот процесс, приведены в Таблице 1.33.

Меланома, связанная с невусом

. Несмотря на растущее признание того, что динамическая эволюционная модель меланоцитарных новообразований может объяснить развитие некоторых меланом, мы не можем игнорировать тот факт, что большинство меланом являются опухолями de novo и что только различная часть меланом содержит гистологические остатки меланоцитарного невуса (меланома, связанная с невусом).

Доля меланом, связанных с невусом

Риск перехода невуса в меланому обычно считается низким. Совокупный риск трансформации любого отдельного невуса в меланому в течение 80 лет оценивается в 0,03% (1 на каждые 3164 невуса) у мужчин и 0,009% (1 на каждые 10 800 невусов) у женщин.52

Предполагаемая распространенность кожных меланом, клинически или гистологически связанных с ранее существовавшим меланоцитарным невусом, колеблется от 4% до 85%, в зависимости от серии.Частота обычно ниже, если во внимание принимаются только меланомы с гистологическими остатками предыдущего невуса (4–72%). 53–82 и выше, когда пациенты сообщают о клинически очевидном невусе в анамнезе (42–85%). 83, 84 Наше обсуждение связанной с невусом меланомы в следующем разделе основано только на случаях с объективными гистологическими доказательствами предыдущего невуса.

В 1988 году Акерман заявил, что меланомы de novo встречаются чаще, чем меланомы, связанные с невусом. Это утверждение было основано на анализе более 75 000 меланом у белых пациентов, только 20% из которых были связаны с предыдущим невусом.85 Результаты, однако, не были применимы к темнокожим или азиатским пациентам, у большинства из которых были опухоли de novo, поражающие ладони или подошвы, или ногтевой аппарат. 85 Большое количество исследований, проведенных с тех пор, в значительной степени показали, что связанные с невусом меланомы являются вероятно, более распространен, чем первоначально предполагалось, и затрагивает не только белых пациентов.86 Различия в оценках можно частично объяснить прогрессом в нашем понимании биологии меланоцитарных невусов и улучшением диагностических критериев, особенно в случае пограничных поражений.Разумеется, методологические различия также могут привести к систематическим ошибкам. Учитывая низкое согласие между наблюдателями, наблюдаемое при гистопатологической диагностике клинически подозрительных пигментных поражений87 и меланом in situ, некоторые дерматопатологи рекомендуют рассматривать только инвазивные поражения при исследовании меланом, связанных с невусом.88

В метаанализе, опубликованном в 2015 году, сообщается о приблизительных оценках. распространенность невус-ассоциированной меланомы составила 36% у 10 102 пациентов, но эта оценка упала до 32%, когда были исключены исследования, в которых рассматривались только поверхностные распространяющиеся меланомы.80 Однако у метаанализа были некоторые ограничения. Он включал, например, исследования, в которых не было четко указано количество пациентов с меланомой или доля пациентов с меланомой, ассоциированной с невусом.85,89,90 Кроме того, хотя в нем логически не учитывались некоторые из недавних исследований. проведенных исследований, он также упустил некоторые соответствующие более ранние публикации. В попытке дать более точную оценку доли меланом, гистологически связанных с невусами, мы провели исчерпывающий обзор литературы, который включал исследования, не проанализированные в метаанализе 2015 года.Мы использовали аналогичную методологию 80, которая заключалась в поиске в базе данных PubMed с использованием терминов меланома, невусы, предшественник и патология. В результате поиска было найдено 169 исследований, опубликованных до 7 февраля 2017 г. Были просмотрены отрывки всех найденных статей. Обзорные статьи и редакционные статьи, в которых не были представлены новые данные, были исключены, но их списки литературы были проанализированы для выявления исходных статей, в названии или аннотации которых упоминалась связанная с невусом меланома. Предполагаемая распространенность меланомы, связанной с невусом, была рассчитана с использованием данных 29 исследований с участием 16 162 пациентов (таблица 2).

Характеристики меланомы, ассоциированной с невусом

Текущие данные свидетельствуют о том, что ассоциированные с невусом меланомы, независимо от типа доброкачественного меланоцитарного поражения, в котором они возникли, имеют общие характерные черты (Таблица 3).

Меланомы, содержащие гистологические остатки ранее существовавшего невуса, связаны с более молодым возрастом на момент постановки диагноза, 66,76,78,80 высоким числом невусов74,81 (или плотностью) 77 и наличием солнечных ожогов в анамнезе74. туловище и в областях периодического солнечного воздействия58,68,72,74–76,78,80 (что объясняет, почему у них меньше клинических77 и гистологических66 признаков хронического солнечного повреждения).Связанные с невусом меланомы в основном представляют собой распространяющиеся поверхностные меланомы69,71,72,76–78 и имеют гистологические характеристики, связанные с лучшим прогнозом (меньшая глубина Бреслоу62,66,71,77,81 и отсутствие изъязвлений) .80,82

Вышеуказанные характеристики контрастируют с теми, которые обычно наблюдаются при меланомах с клиническими, а не гистологическими признаками ранее существовавшего невуса. В исследовании 377 пациентов с меланомой глубина по Бреслоу была больше в подгруппе пациентов с клинической историей предыдущего пигментного поражения (42%), хотя это не было связано с худшей выживаемостью.84 Эта связь между толщиной опухоли и меланомой, которая клинически связана с предыдущим невусом, однако, не была подтверждена более поздним испанским исследованием, в котором с использованием аналогичной методологии было проанализировано 165 пациентов с меланомой, 49% из которых сообщили о предыдущем невусе.83

Меланомы с гистологическими признаками ранее существовавшего невуса, таким образом, оказывается, что он имеет более благоприятные клинические и гистопатологические признаки. Хотя в большинстве публикаций, в которых конкретно изучались меланомы, связанные с невусом, не было обнаружено значительных различий в показателях выживаемости по сравнению с меланомами de novo, результаты показывают, что эти более благоприятные прогностические характеристики могут быть связаны с более длительной выживаемостью.Например, одно исследование 1983 года, в котором проанализировано 557 пациентов с меланомой, показало большую выживаемость без признаков заболевания в подгруппе из 130 пациентов с невус-ассоциированной меланомой.62 Более позднее исследование, проведенное в 2016 году, с участием 2 когорт пациентов с меланомой из 2 разных стран. Периоды времени (1024 и 1125 пациентов, из которых 198 [19,3%] и 349 [31,0%] имели ассоциированную с невусом меланому) показали, что пациенты с гистологическими признаками предыдущего невуса имели лучшую общую выживаемость, даже после поправки на классические прогностические факторы.82 Наконец, недавнее многоцентровое исследование 2184 пациентов с меланомой (в котором специально не изучалась меланома, связанная с невусом) показало, что пациенты с множественными невусами, по-видимому, имеют лучшую выживаемость, специфичную для меланомы.92

Выводы

На основании нашего объединенного анализа 16 162 пациентов из 29 различных исследований, мы можем сделать вывод, что около 30% меланом гистологически связаны с меланоцитарным невусом. Хотя связанные с невусом меланомы, по-видимому, имеют более благоприятные прогностические характеристики, в большинстве статей не было обнаружено значительных различий в выживаемости после поправки на обычные прогностические факторы.

Как обсуждалось выше, оценочная доля связанных с невусом меланом значительно варьируется от серии к серии, и, кроме того, в этих случаях существует низкое согласие между гистологическим и клиническим диагнозом. У этих расхождений может быть несколько объяснений:

—
Вероятное существование медленно растущих меланом с доброкачественным клиническим проявлением.93
—
Возможность полного уничтожения всех остатков невуса растущей меланомой.В соответствии с ранее высказанными предположениями, 84 мы полагаем, что это может особенно относиться к более крупным опухолям, подразумевая, что серия более тонких меланом будет иметь более высокую частоту возникновения меланомы, связанной с невусом.
—
Рассмотрение атипичной пролиферации меланоцитов на краях меланом в ранних публикациях, что могло бы объяснить относительное увеличение доли связанных с невусом меланом в более поздних сериях.
—
Возможность пропуска гистологических остатков ранее существовавшего невуса, поскольку анализ 100% образцов биопсии не является стандартной практикой.Ориентация образцов во время обработки также может привести к заниженной диагностике.

Какой бы ни была ситуация, текущие данные свидетельствуют о том, что пациенты с меланомами, ассоциированными с невусами, моложе и имеют поражения, которые преимущественно затрагивают туловище, солнечные ожоги в анамнезе и большее количество или плотность невусов. Поэтому было бы разумно рекомендовать уделять особое внимание любым изменениям в невусах у пациентов с множественными невусами, что является стандартной практикой при лечении пигментных поражений в наших условиях.

Остается много вопросов о биологическом поведении меланомы и ее предшественников, а также о том, как это влияет на выживаемость. Хотя большинство исследований предполагают, что связанные с невусом меланомы менее агрессивны, чем их аналоги de novo, не совсем ясно, связано ли это с их кажущимися более благоприятными гистологическими особенностями или с их биологическими характеристиками. Необходимы новые, более конкретные исследования, посвященные этим вопросам, для руководства мониторингом и лечением пациентов с меланомой.

Раскрытие этической информации Защита людей и животных

Авторы заявляют, что для целей настоящего исследования тесты на людях или животных не проводились.

Конфиденциальность данных

Авторы заявляют, что в этой статье нет личных данных пациентов.

Право на неприкосновенность частной жизни и информированное согласие

Авторы заявляют, что в этой статье не приводятся личные данные пациентов.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Геном смертельного ленточного червя Sparganum proliferum раскрывает механизмы скрытого жизненного цикла и аномального разрастания личинок

Идзима I. О новой личинке цестоды, паразитической у человека (Plerocercoides Prolifer , 1905).

Стайлз, К. У. Возникновение пролиферирующей личинки цестоды (Sparganum proliferum) у человека во Флориде. Hyg. Лаборатория. Бык. 40 , 7–18 (1908).

Google Scholar

Meric, R. et al. Распространенная инфекция, вызванная Sparganum proliferum у больного СПИДом. Гистопатология 56 , 824–828 (2010).

PubMed Статья Google Scholar

Накамура, Т., Хара, М., Мацуока, М., Кавабата, М. и Цуджи, М. Пролиферативный спарганоз человека: новый случай в Японии. Am. J. Clin. Патол. 94 , 224–228 (1990).

CAS PubMed Статья Google Scholar

Кикучи Т. и Маруяма Х. Последние данные о пролиферативном спарганозе человека. Parasitol. Int. 75 , 102036 (2019).

Iwata, S. О разветвленном плероцеркоиде (Sparganum proliferum) японской змеи. Прог. Med. Паразитол. Jpn 4 , 587–590 (1972).

Google Scholar

Мюллер Дж. Ф. и Страно А. Дж. Sparganum proliferum, спарган, инфицированный вирусом? J. Parasitol. 15–19 (1974).

Коказе, А.и другие. Филогенетическая идентификация Sparganum proliferum как псевдофиллидовой цестоды. Parasitol. Int. 46 , 271–279 (1997).

CAS Статья Google Scholar

Miyadera, H. et al. Филогенетическая идентификация Sparganum proliferum как псевдофиллидовой цестоды с помощью анализа последовательностей митохондриальных генов COI и ядерных sdhB. Parasitol. Int. 50 , 93–104 (2001).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

10.

Arrabal, JP, Pérez, MG, Arce, LF & Kamenetzky, L. Первая идентификация и молекулярная филогения Sparganum proliferum из исчезающих видов семейства кошачьих (Panthera onca) и других диких окончательных хозяев в одном из регионов с самым высоким в мире биоразнообразие. Внутр. J. Parasitology: Parasites Wildl. 13 , 142–149 (2020).

Google Scholar

11.

Kuchta, R., Scholz, T., Brabec, J., & Narduzzi-Wicht, B. in Biology of Foodborne Parasites Section III Важные пищевые паразиты (CRC Press, 2015).

12.

Рейтер, М. и Крещенко, Н. Бесполое размножение плоских червей включает стволовые клетки и регенерацию. банка. J. Zool. 82 , 334–356 (2004).

Артикул Google Scholar

13.

Томпсон, Р. А. и Лимбери, А.J. Echinococcus and Hydatid Disease (Cab International, 1995).

14.

Specht, D. & Voge, M. Бесполое размножение mesocestoides tetrathyridia у лабораторных животных. J. Parasitol. 51 , 268–272 (1965).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

15.

Yamasaki, H. et al. Виды Spirometra из Азии: генетическое разнообразие и таксономические проблемы. Parasitol. Int. 80 , 102181 (2021).

PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

16.

Kuchta, R. et al. Спарганоз (Spirometra) в Европе в молекулярную эпоху. Clin. Заразить. Дис. 72 , 882–890 (2021).

PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

17.

Беннет, Х.M. et al. Геном спарганозного ленточного червя Spirometra erinaceieuropaei, выделенный из биопсии мигрирующего поражения головного мозга. Genome Biol. 15 , 510 (2014).

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

18.

Huang, S., Kang, M. & Xu, A. HaploMerger2: восстановление обеих гаплоидных подгрупп из сборки диплоидного генома с высокой гетерозиготностью. Биоинформатика (Oxf., Англ.) 33 , 2577–2579 (2017).

CAS Статья Google Scholar

19.

Алмейда, Г. Г., Коскарелли, Д., Мело, М. Н., Мело, А. Л. и Пинто, Х. А. Молекулярная идентификация Spirometra spp. (Cestoda: Diphyllobothriidae) у некоторых диких животных из Бразилии. Parasitol. Int. 65 , 428–431 (2016).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

20.

Jeon, H. K. et al. Генетическая идентификация плероцеркоидов spirometra decipiens у наземных змей из Кореи и Китая. Korean J. Parasitol. 54 , 181–185 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

21.

Bernt, M. et al. Комплексный анализ геномов и филогении билатеральных митохондрий. Мол. Филогенет. Evol. 69 , 352–364 (2013).

CAS PubMed Статья Google Scholar

22.

Эммс, Д. М. и Келли, С. OrthoFinder: устранение фундаментальных смещений при сравнении полных геномов значительно повышает точность вывода ортогрупп. Genome Biol. 16 , 157 (2015).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

23.

Tsai, I.J. et al.В геномах четырех видов ленточных червей обнаружена адаптация к паразитизму. Nature 496 , 57–63 (2013).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

24.

Podell, S. & Gaasterland, T. DarkHorse: метод полногеномного предсказания горизонтального переноса генов. Genome Biol. 8 , R16 (2007).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

25.

Lahti, D.C. et al. Спокойный выбор в дикой природе. Trends Ecol. Evol. 24 , 487–496 (2009).

PubMed Статья Google Scholar

26.

Вертхайм, Дж. О., Мюррелл, Б., Смит, М. Д., Косаковский пруд, С. Л. и Шеффлер, К. РЕЛАКС: обнаружение расслабленного отбора в филогенетических рамках. Мол. Биол. Evol. 32 , 820–832 (2015).

CAS PubMed Статья Google Scholar

27.

Cebria, F. & Newmark, P.A. Дефекты морфогенеза связаны с аномальной регенерацией нервной системы после roboA RNAi у планарий. Development (Camb., Engl.) 134 , 833–837 (2007).

CAS Статья Google Scholar

28.

Basseres, D. S., Tizzei, E. V., Duarte, A. A., Costa, F. F. и Saad, S. T. ARHGAP10, новый ген человека, кодирующий белок, потенциально активирующий Rho-GTPase цитоскелета. Biochem. Биофиз. Res. Commun. 294 , 579–585 (2002).

PubMed Статья CAS Google Scholar

29.

Венемозер, Д., Лапан, С. В., Уилкинсон, А. В., Белл, Г. В. и Реддин, П. В. Программа молекулярного ответа на рану, связанная с инициацией регенерации у планарий. Genes Dev. 26 , 988–1002 (2012).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

30.

Lei, K. et al. Передача сигналов Egf направляет репопуляцию необластов путем регулирования асимметричного деления клеток у планарий. Dev. Ячейка 38 , 413–429 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

31.

Исияма, М., Миязоно, Ю., Сасамото, К., Окура, Ю. и Уэно, К. Высоко растворимая в воде дисульфированная соль тетразолия в качестве хромогенного индикатора НАДН, а также жизнеспособности клеток. Talanta 44 , 1299–1305 (1997).

CAS PubMed Статья Google Scholar

32.

Аслантюрк О.С. Тесты на цитотоксичность и жизнеспособность клеток in vitro: принципы, преимущества и недостатки . (InTech, 2018).

33.

Нойя, О., де Нойя, Б., Арречедера, Х., Торрес, Дж. И Аргуэлло, С. Sparganum proliferum: обзор его структуры и ультраструктуры. Внутр.J. Parasitol. 22 , 631–640 (1992).

CAS PubMed Статья Google Scholar

34.

Клемба М. и Голдберг Д. Е. Биологические роли протеаз у паразитических простейших. Annu. Rev. Biochem. 71 , 275–305 (2002).

CAS PubMed Статья Google Scholar

35.

Фрис, Д., Брондстед, Л. и Ингмер, Х.Бактериальные протеазы и вирулентность. Подячейка . Biochem. 66 , 161–192 (2013).

CAS Статья Google Scholar

36.

Йике И. Грибковые протеазы и их патофизиологические эффекты. Mycopathologia 171 , 299–323 (2011).

CAS PubMed Статья Google Scholar

37.

Коулман Дж. Дж. И Милонакис Э.Отток грибов: La Pièce de résistance. PLoS Pathog. 5 , e1000486 (2009).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

38.

Флорин, Л. и Ланг, Т. Сборки тетраспанина при вирусной инфекции. Фронт. Иммунол. 9 , 1140 (2018).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

39.

Хант В. Л., Хино А., Йошида А. и Кикучи Т. Сравнительная транскриптомика дает представление об эволюции паразитизма нематод Strongyloides на уровне рода, субклада и вида. Sci. Отчетность 8 , 5192 (2018).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

40.

Hunt, V. L. et al. Геномные основы паразитизма нематод в кладе Strongyloides. Нат. Genet. 48 , 299–307 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

41.

Vadon-Le Goff, S., Hulmes, D. J. S. & Moali, C. BMP-1 / толлоид-подобные протеиназы синхронизируют сборку матрикса с активацией фактора роста, способствуя морфогенезу и ремоделированию ткани. Matrix Biol. 44-46 , 14–23 (2015).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

42.

Wang, R. N. et al. Передача сигналов костного морфогенетического белка (BMP) при развитии и заболеваниях человека. Genes Dis. 1 , 87–105 (2014).

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

43.

Тейлор П. Холинэстеразы. J. Biol. Chem. 266 , 4025–4028 (1991).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

44.

Селкирк М., Хенсон С., Рассел В. и Хусейн А. в статье Паразитические нематоды: молекулярная биология, биохимия и иммунология , 211–228 (электронные книги CAB, 2001).

45.

Хант В. Л., Цай И. Дж., Селкирк М. Э. и Вини М. Геном Strongyloides spp. дает представление о семействах белков, которые, как предполагается, играют роль в паразитизме нематод. Паразитология 144 , 343 (2017).

PubMed Статья CAS PubMed Central Google Scholar

46.

de Lange, A. et al. Личинки Taenia обладают различными профилями ацетилхолинэстеразы, влияющими на передачу холинергических сигналов хозяина. PLOS Пренебрежение. Tropical Dis. 14 , e0008966 (2020).

Артикул CAS Google Scholar

47.

Zheng, H. et al. Геном эхинококкового ленточного червя Echinococcus granulosus. Нат. Genet. 45 , 1168–1175 (2013).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

48.

Li, W. et al. Геном ленточного червя Taenia multiceps проливает свет на понимание паразитарного механизма и борьбы с болезнью ценуроза. DNA Res. 25 , 499–510 (2018).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

49.

International Helminth Genomes C. Сравнительная геномика основных паразитических червей. Нат. Genet. 51 , 163–174 (2019).

Артикул CAS Google Scholar

50.

Кондо, Н., Никох, Н., Иджичи, Н., Шимада, М. и Фукацу, Т. Фрагмент генома эндосимбионта Wolbachia, перенесенный на Х-хромосому насекомого-хозяина. Proc. Natl Acad. Sci. США 99 , 14280–14285 (2002).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

51.

Aikawa, T. et al. Жук-долгорог, который является переносчиком сосновой нематоды, несет на аутосоме множество генов Wolbachia. Proc.Биол. Sci. 276 , 3791–3798 (2009).

PubMed PubMed Central Google Scholar

52.

Уолш А. М., Корчак Р. Д., Гарднер М. Г., Бертоцци Т. и Адельсон Д. Л. Широко распространенный горизонтальный перенос ретротранспозонов. Proc. Natl Acad. Sci. США 110 , 1012–1016 (2013).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

53.

Иванцевич А.М., Корчак Р.Д., Бертоцци Т. и Адельсон Д.Л. Горизонтальный перенос ретротранспозонов BovB и L1 у эукариот. Genome Biol. 19 , 85 (2018).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

54.

Кэрролл С. Б. Гомеотические гены и эволюция членистоногих и хордовых. Nature 376 , 479–485 (1995).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

55.

Моенс, К. Б. и Селлери, Л. Кофакторы Hox в развитии позвоночных. Dev. Биол. 291 , 193–206 (2006).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

56.

Olson, P. D. et al. Полногеномное профилирование транскриптома и анализ пространственной экспрессии выявляют сигналы и переключатели развития у ленточных червей. EvoDevo 9 , 21 (2018).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

57.

Голд Д. А., Гейтс Р. Д. и Джейкобс Д. К. Раннее распространение и эволюционная динамика генов класса POU. Мол. Биол. Evol. 31 , 3136–3147 (2014).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

58.

Kondo, Y. et al. Молекулярное клонирование и характеристика плероцеркоидно-иммунодепрессивного фактора из Spirometra erinaceieuropaei. Parasitol. Инт . 76 , 102062 (2020).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

59.

Dirgahayu, P., Fukumoto, S., Tademoto, S., Kina, Y. & Hirai, K. Экскреторные / секреторные продукты плероцеркоидов Spirometra erinaceieuropaei подавляют экспрессию генов макрофагов интерлейкина-1бета у мышей. . Внутр. J. Parasitol. 34 , 577–584 (2004).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

60.

Kina, Y. et al. Гликопротеин из плероцеркоидов Spirometra erinaceieuropaei подавляет остеокластогенез и экспрессию гена провоспалительных цитокинов. Внутр. J. Parasitol. 35 , 1399–1406 (2005).

CAS PubMed Статья Google Scholar

61.

Сакаи Т., Ларсен М. и Ямада К. М. Потребность в фибронектине в морфогенезе ветвления. Nature 423 , 876–881 (2003).

CAS PubMed Статья Google Scholar

62.

Ван, С., Секигучи, Р., Дейли, В. П. и Ямада, К. М. Узорчатая динамика клеток и матрикса в морфогенезе ветвления. J. Cell Biol. 216 , 559–570 (2017).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

63.

Moulinier, R. et al. Пролиферативный спарганоз человека в Венесуэле: случай. Am. J. Tropical Med. Hyg. 31 , 358–363 (1982).

CAS Статья Google Scholar

64.

Аларкон де Нойа, Б., Торрес, Дж. Р. и Нойя, О. Поддержание Sparganum proliferum in vitro и у экспериментальных животных. Внутр. J. Parasitol. 22 , 835–838 (1992).

CAS PubMed Статья Google Scholar

65.

Кокот М., Длугош М. и Деорович С. KMC 3: подсчет и управление статистикой k-mer. Биоинформатика (Oxf., Англ.) 33 , 2759–2761 (2017).

CAS Статья Google Scholar

66.

Vurture, G. W. et al. GenomeScope: быстрое безреференсное профилирование генома на основе коротких чтений. Биоинформатика (Oxf., Англ.) 33 , 2202–2204 (2017).

CAS Статья Google Scholar

67.

Джарон К. С., Баст Дж., Новелл Р. В., Раналло-Бенавидес Т. Р., Робинсон-Рехави М. и Швандер Т. Геномные особенности партеногенетических животных. Журнал наследственности . 112 , 19–33 (2021).

68.

Kajitani, R. et al. Эффективная сборка de novo высокогетерозиготных геномов из коротких считываний полногеномного дробовика. Genome Res. 24 , 1384–1395 (2014).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

69.

Бетцер, М., Хенкель, К. В., Янсен, Х. Дж., Батлер, Д. и Пировано, В. Строительные леса предварительно собранные контиги с использованием SSPACE. Bioinformatics (Oxf., Engl.) 27 , 578–579 (2010).

Артикул CAS Google Scholar

70.

Парра, Г., Брэднам, К. и Корф, И. CEGMA: конвейер для точной аннотации основных генов в геномах эукариот. Bioinformatics (Oxf., Engl.) 23 , 1061–1067 (2007).

CAS Статья Google Scholar

71.

Симау, Ф. А., Уотерхаус, Р. М., Иоаннидис, П., Кривенцева, Е. В., Здобавов, Е. М. БУСКО: оценка сборки генома и полноты аннотаций с помощью ортологов с единственной копией. Биоинформатика (Oxf., Англ.) 31 , 3210–3212 (2015).

Артикул CAS Google Scholar

72.

Хан, К., Бахманн, Л. и Шевре, Б. Реконструкция митохондриальных геномов непосредственно из считываний геномного секвенирования следующего поколения — метод травли и итеративного картирования. Nucleic Acids Res. 41 , e129 (2013).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

73.

Bernt, M. et al. MITOS: улучшенная de novo аннотация митохондриального генома многоклеточных животных. Мол. Филогенет. Evol. 69 , 313–319 (2013).

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

74.

Карвер, Т., Харрис, С. Р., Берриман, М., Паркхилл, Дж. И Маккуиллан, Дж. А. Артемис: интегрированная платформа для визуализации и анализа высокопроизводительных экспериментальных данных на основе последовательностей. Bioinformatics (Oxf., Engl.) 28 , 464–469 (2012).

CAS Статья Google Scholar

75.

Han, Y. & Wessler, S.R. MITE-Hunter: программа для обнаружения миниатюрных транспозиционных элементов с инвертированными повторами из геномных последовательностей. Nucleic Acids Res. 38 , e199 (2010).

PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

76.

Ellinghaus, D., Kurtz, S. & Willhoeft, U. LTRharvest, эффективное и гибкое программное обеспечение для de novo обнаружения ретротранспозонов LTR. BMC Bioinforma. 9 , 18 (2008).

Артикул CAS Google Scholar

77.

Эдгар Р. С. Поиск и кластеризация на порядки быстрее, чем BLAST. Bioinformatics (Oxf., Engl.) 26 , 2460–2461 (2010).

CAS Статья Google Scholar

78.

Станке М. и Ваак С. Генное предсказание со скрытой марковской моделью и новой подмоделью интрона. Bioinformatics (Oxf., Engl.) 19 , ii215 – ii225 (2003).

Артикул Google Scholar

79.

Ким Д., Лангмид Б. и Зальцберг С. Л. HISAT: выравниватель с быстрым сращиванием и низким потреблением памяти. Нат. Методы 12 , 357–360 (2015).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

80.

El-Gebali, S. et al. База данных семейств белков Pfam в 2019 году. Nucleic Acids Res. 47 , D427 – D432 (2018).

PubMed Central Статья CAS Google Scholar

81.

Gotz, S. et al. Функциональные аннотации и интеллектуальный анализ данных с высокой пропускной способностью с помощью пакета Blast2GO. Nucleic Acids Res. 36 , 3420–3435 (2008).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

82.

Де Би, Т., Кристианини, Н., Демут, Дж. П. и Хан, М. В. CAFE: вычислительный инструмент для изучения эволюции генных семейств. Bioinformatics (Oxf., Engl.) 22 , 1269–1271 (2006).

Артикул CAS Google Scholar

83.

Olson, P. D. et al. Полное представление генома ленточного червя выявляет хромосомы, закрытые центромерами, что требует двойной роли в сегрегации и защите. BMC Biol. 18 , 165 (2020).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

84.

Wang, S. et al. Сравнительная геномика показывает адаптивную эволюцию азиатского ленточного червя при переключении на нового промежуточного хозяина. Нат. Commun. 7 , 12845 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

85.

Хау, К. Л., Болт, Б. Дж., Шафи, М., Керси, П. и Берриман, М. WormBase ParaSite — всеобъемлющий ресурс по геномике гельминтов. Мол. Biochem. Паразитол. 215 , 2–10 (2017).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

86.

Като, К. и Стэндли, Д. М. Программа множественного выравнивания последовательностей MAFFT, версия 7: улучшения производительности и удобства использования. Мол.Биол. Evol. 30 , 772–780 (2013).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

87.

Castresana, J. Выбор консервативных блоков из нескольких выравниваний для их использования в филогенетическом анализе. Мол. Биол. Evol. 17 , 540–552 (2000).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

88.

Стаматакис, А. RAxML версия 8: инструмент для филогенетического анализа и постанализа крупных филогений. Биоинформатика (Oxf., Англ.) 30 , 1312–1313 (2014).

CAS Статья Google Scholar

89.

Папс, Дж., Сюй, Ф., Чжан, Г. и Холланд, П. В. Усиление таймера яйцеклетки: рекрутирование новых генов гомеобокса лофотрохозоа для раннего и позднего развития у тихоокеанских устриц. Genome Biol.Evol. 7 , 677–688 (2015).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

90.

Чжун, Ю. Ф. и Холланд, П. В. HomeoDB2: функциональное расширение сравнительной базы данных генов гомеобокса для эволюционной биологии развития. Evol. Dev. 13 , 567–568 (2011).

PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

91.

Уэрта-Сепас, Дж., Серра, Ф. и Борк, П. ETE 3: реконструкция, анализ и визуализация филогеномных данных. Мол. Биол. Evol. 33 , 1635–1638 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

92.

Янг, З. PAML: программный пакет для филогенетического анализа методом максимального правдоподобия. Bioinformatics (Oxf., Engl.) 13 , 555–556 (1997).

CAS Статья Google Scholar

93.

Суяма М., Торрентс Д. и Борк П. PAL2NAL: надежное преобразование сопоставлений последовательностей белков в соответствующие сопоставления кодонов. Nucleic Acids Res. 34 , W609 – W612 (2006).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

94.

Шнайдер, К. А., Расбанд, В. С. и Элисейри, К. В. NIH Image to ImageJ: 25 лет анализа изображений. Нат. Методы 9 , 671–675 (2012).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

95.

Нуссбаум-Краммер, К. И., Нето, М. Ф., Бриельманн, Р. М., Педерсен, Дж. С. и Моримото Р. И. Исследование распространения и токсичности прионоподобных белков с использованием модельного организма многократных животных C. elegans . J. Vis. Exp. 95 , 52321 (2015).

96.

Карпериен, А. Фраклак для Imagej. (Университет Чарльза Стерта, 2013).

97.

Андерс, С., Пил, П. Т. и Хубер, В. HTSeq — среда Python для работы с данными высокопроизводительного секвенирования. Биоинформатика (Oxf., Англ.) 31 , 166–169 (2015).

CAS Статья Google Scholar

98.

Робинсон, М. Д., Маккарти, Д. Дж. И Смит, Г. К. edgeR: пакет Bioconductor для анализа дифференциальной экспрессии цифровых данных экспрессии генов. Биоинформатика (Oxf., Англ.) 26 , 139–140 (2010).

CAS Статья Google Scholar

99.

Trapnell, C. et al. Анализ дифференциальной экспрессии генов и транскриптов в экспериментах с последовательностью РНК с TopHat и Cufflinks. Нат. Protoc. 7 , 562 (2012).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

BABY LONG ESTONADA Sun R $ 52,68 em Kiff

CASO ENCONTRE ALGUMA ESTAMPA DE CONTEÚDO ABUSIVO, ILEGAL OU QUE CONSIDERE OFENSIVO PODE SER DENÚNCIADA.PARA RETIRARMOS O PRODUTO DO SITE OU TOMARMOS AS PROVIDÊNCIAS НЕСЕССАРИАС.

Qualquer pessoa, doravante denominada Usuário, que pretenda utilizar os serviços da Montink, deverá aceitar os Termos e Condições Gerais de Uso do Site e todas as demais políticas e princípios que o regem.

A ACEITAÇÃO DESTES TERMOS E CONDIÇÕES GERAIS DE USO É ABSOLUTAMENTE INDISPENSÁVEL À UTILIZAÇÃO DOS SITES E SERVIOS PRESTADOS PELA MONTINK

O usuário deverá ler, Certificar-se de haver entendido e aceitar todas as condições createdelecidas nos Termos e Condições Gerais de Uso, assim como nos demais documentos includerados aos mesmos por referência, antes de seu cadastro como Usuário da Монтинк.

Descrição do serviço prestado pela Montink:

A Montink é uma empresa que fornece espaço virtual para divulgação e venda de camisetas на интернет. Você pode criar, divulgar e vender seus produtos através da Montink, desde que as estampas dos produtos sejam criadas, personalizadas por voice ou por uma empresa да квалификационный вокал фаса парте или представителем.

Todo o context do site Montink é gerado pelos seus usuários criadores de estampas (Автор Криативо).Após aprovar o cadastro desses usuários, os mesmos têm acesso a um painel de controle, acessado por senha, onde, após aceitarem nossos termos de uso, podem subir livremente suas obras para serem vendidas no site. Nós não fazemos qualquer tipo de curadoria sobre o context e não temos conhecimento sobre exatamente quais estampas estão à venda нет сайта.

ВАЖНО

Nós não allowimos a violação de qualquer direito de outra pessoa ou instituição por meio de nossos serviços e, sendo notificados conforme abaixo, removeremos prontamente сайт Conteúdos Infratores de Nosso.Reservamo-nos o direito de remover qualquer context sem aviso prévio. Caso seja needário, encerraremos a conta de usuários Recorrentes.

A Montink Ltda., Empresa detentora do domínio montink.com e montink.com.br, respeita todos os direitos alheios e é, em especial, uma grande defensora do Marco Civil da Интернет (12.965/14 лей http://www.planalto.gov.br/ccivil_03/_ato2011-2014/2014/lei/l12965.htm), очередь наоборот:

«Арт.19. Com o intuito de Assegurar a liberdade de expressão e impedir a censura, o proofor de aplicações de internet somente poderá ser responsabilizado civilmente por danos decorrentes de coneúdo gerado por terceiros se, após ordem судебная específica, não tomar as providências para, no âmbito e nos limites técnicos do seu serviço e dentro do prazo assinalado, tornar unisponível o Conteúdo apontado como infringente, ressalvadas as disições legais em contrário.

1o A ordem judic de que trata o caput deverá conter, sob pena de nulidade, Identificação clara e específica do context apontado como infringente, que Разрешение на локализацию неравномерного материала.
2o A aplicação do disposto neste artigo para infrações a direitos de autor ou a direitos conexos depende de previsão legal específica, que deverá Respeitar a liberdade de expressão e demais garantias previstas no art.5o da Constituição Federal.
3o As causas que versem sobre ressarcimento por danos decorrentes de context disponibilizados na internet relacionados à honra, à reputação or direitos de personalidade, bem como sobre a unisponibilização desses coneúdos por Провайдеры приложений в Интернете, Poderão ser apresentadas perante os juizados especiais.
4o O juiz, incl. No procedure previsto no § 3o, poderá antecipar, total ou parcialmente, os efeitos da tutela pretendida no pedido inicial, existindo prova inequívoca do fato e considerado o interesse da coletividade na disponibilização do context na internet, desde que presentes os Requisitos de verossimilhança da alegação do autor e de Fundado Receio de дано исправление или различный ремонт.

Parágrafo único. Судебный приказ de que trata o caput deverá conter, sob pena de Нулидаде, идентификация клара и специфика до контекудо апонтадо комо infringente, que allowa a localização inequívoca do material ».

Se Você é detentor de direitos autorais ou de propriedade intelligent, ou está autorizado Agir em nome de um detentor, por gentileza denúncie.

Регистр опухолей гипофиза: новый клинический ресурс1 | Журнал клинической эндокринологии и метаболизма

Аденомы гипофиза приводят к клиническим последствиям и повышенной смертности из-за эффектов центральной массы или гиперсекреции и / или недостаточности гормона гипофиза.Низкая ежегодная заболеваемость и длительное естественное течение этих редких опухолей препятствовали попыткам оценить долгосрочные клинические результаты. За этими пациентами часто ухаживают более крупные специализированные специализированные центры. Новый компьютеризированный регистр опухолей гипофиза, основанный на фактических данных, был разработан для систематической оценки эпидемиологических, биохимических и клинических данных о результатах. Была проведена ретроспективная регистрация 371 пациента [99 клинически нефункционирующих опухолей (CNFT), 176 акромегалий и 96 пролактином] с радиологическими, биохимическими и клиническими признаками опухолей гипофиза.Анализ этой популяции, направленной в первую очередь к специалистам, выявил преобладание женщин среди пациентов с CNFT (60%) и пролактиномой (69%). У мужчин была значительно более высокая частота макроаденом, чем у женщин для CNFT (92% против (68%) и для пролактином (74% против 40%). Мужчины с пролактиномами также имели более высокие средние уровни ПРЛ до лечения (1206). против 219 нг / мл. Сопутствующая гиперпролактинемия наблюдалась у пациентов с CNFT (47%) и акромегалией (33%).Рентгенологическое излечение, определяемое как отсутствие визуализированной опухоли, было достигнуто в 21% случаев CNFT, 34% акромегалии и 21% пролактином. Биохимическая ремиссия, определяемая нормализацией гормональных маркеров опухолей, наблюдалась у 35% пациентов с акромегалией и 39% пациентов с пролактиномой в регистре, что отражает характер направления к специалистам третичного уровня. Девять преждевременных смертей (пациенты в возрасте ≤65 лет) произошли в субпопуляции акромегалии, тогда как преждевременных смертей не было зарегистрировано у пациентов, не страдающих акромегалией.

В заключение, этот уникальный и всеобъемлющий реестр опухолей гипофиза позволяет идентифицировать диагностические и прогностические маркеры и оценивать долгосрочные клинические результаты. В перспективе этот реестр улучшит терапевтические рекомендации и рентабельное лечение опухолей гипофиза.

ТИХАЯ ПИТУИТАРНАЯ микроаденома выявляется примерно в 11% аутопсийных образцов (1). Однако клинически симптоматические опухоли гипофиза встречаются редко. Основываясь на исследовании населения округа Олмстед в 1970–1980 гг., Оценочная средняя годовая частота опухолей гипофиза колеблется от 0.От 5 до 7,4 на 100 000 человек в зависимости от возраста и пола (2), при этом наибольшая заболеваемость приходится на женщин в возрасте 15–44 лет. Опухоли гипофизарного происхождения обычно представляют собой медленнорастущие доброкачественные моноклональные новообразования, но они связаны со значительной заболеваемостью и преждевременной смертностью. Аденомы гипофиза привлекают клиническое внимание из-за массовых эффектов, возникающих в результате воздействия на местные структуры или проявлений избытка или недостаточности гормонов гипофиза (3–7).

Эти опухоли классифицируются по типу их клеточного происхождения.Каждый тип клеток производит определенные гормональные продукты под жестко регулируемым гипоталамическим и периферическим контролем. Клетки, секретирующие гормоны, могут вызывать функциональные опухоли гипофиза, которые гиперсекретируют один или несколько гормонов, включая ПРЛ, ГР, АКТГ и, в редких случаях, ФСГ, ЛГ или ТТГ. Опухоли гипофиза без идентифицируемого клинического гиперсекреторного синдрома называются клинически нефункционирующими опухолями (CNFT), потому что большинство этих опухолей фактически имеют происхождение из гонадотрофных клеток и фактически экспрессируют, хотя и неэффективно, ФСГ, ЛГ или их свободные субъединицы (6).

По сравнению с другими новообразованиями, аденомы гипофиза чаще возникают у более молодых пациентов. Успешное лечение, направленное на нормализацию гормонального избытка или дефицита, декомпрессию жизненно важных структур и предотвращение рецидива опухоли, часто требует пожизненного лечения и последующего наблюдения. Относительно низкая ежегодная частота диагностирования аденомы гипофиза и длительный естественный анамнез этих опухолей затрудняют попытки оценить отдаленные клинические исходы у значительного числа пациентов. Более того, различные типы опухолей необходимо оценивать отдельно, потому что каждый из них имеет уникальную частоту, патологию, терапевтический режим и долгосрочный результат.Надежная эпидемиологическая информация, относящаяся к конкретному типу опухоли, скудна или отсутствует.

Поэтому мы разработали новый компьютеризированный реестр опухолей гипофиза, основанный на фактических данных, для сбора исчерпывающей демографической, терапевтической и клинической информации о пациентах с опухолями гипофиза всех типов. Наша клиника — это прежде всего третичный ресурс для направления к специалистам. Этот инструмент сбора и оценки данных предоставляет эпидемиологические, биохимические данные и данные об исходах для пациентов с опухолью гипофиза, чтобы определить прогностически значимые характеристики.Целью реестра опухолей гипофиза является улучшение раннего выявления таких пациентов, стратегии лечения опухолей и долгосрочных результатов. Чтобы проиллюстрировать полезность этого уникального реестра опухолей, мы описываем ряд ретроспективных анализов трех наиболее распространенных типов опухолей гипофиза: CNFT, акромегалии и пролактиномы.

Объекты и методы

Люди

Участие пациентов было одобрено Медицинским центром Сидарс-Синай и Советом по институциональной проверке округа Лос-Анджелес / Университета Южной Калифорнии.

Пациенты

Обзор больничной карты

был проведен двумя врачами, которые также непосредственно контролировали ввод данных аналитиком по пациентам, направленным к специализированным специалистам, которые наблюдались в медицинском центре Cedars-Sinai и в больнице округа Лос-Анджелес с 1982–1999 гг. При необходимости для получения информации связывались с врачами или пациентами. На сегодняшний день зарегистрировано 404 пациента [99 CNFT, 176 акромегалия (секреция GH), 96 пролактинома, 18 опухолей Кушинга (секреция АКТГ) и 15 других внегипофизарных внутриселлярных опухолей).Дальнейший анализ пациентов с опухолью Кушинга и другими внутриселлярными новообразованиями не проводился из-за малого количества этих типов опухолей в регистре. Пациенты, включенные в регистр опухолей гипофиза, имели клинические, биохимические и рентгенологические признаки внутриселлярного массового поражения. Были включены все типы и классы опухолей, критерии исключения отсутствовали. Тип опухоли определялся гормонально-биохимическим профилем и клинической картиной. Иммуногистохимическое подтверждение не всегда было доступно, потому что пациенту не проводилось хирургическое удаление опухоли, иммуногистохимия не проводилась во время патологической оценки опухолевой ткани или отчеты о патологии отсутствовали.Этническое распределение зарегистрированных пациентов составляло 69% европеоидов, 19% латиноамериканцев, 8% азиатов и 4% афроамериканцев. Мужчины составляли 41%, а женщины составляли 59% пациентов. Возраст пациентов от 8 до 89 лет.

Компьютерная программа для регистрации опухолей гипофиза

Для разработки программы реестра использовалось компьютерное программное обеспечение Access 97 (Microsoft Corporation, 1996). Выбор конкретных данных для включения в реестр был основан на обзоре текущей литературы относительно прогностических факторов агрессивных опухолей гипофиза и неблагоприятных клинических исходов.Также были включены факторы, имеющие прогностическое значение, потенциально значимые, но с недостаточной подтверждающей информацией, а также возможные смешивающие факторы. Таблицы сбора данных, которые параллельно с компьютерной программой, и технологические карты для отслеживания лабораторных результатов или изменений лекарств были разработаны с использованием Powerpoint 97 (Microsoft Corporation, 1996). Эти рабочие листы были разработаны для достижения максимального определения данных, стандартизованных ответов и для создания эффективной и удобной системы для сбора подробных данных.Для сохранения конфиденциальности пациента данные вводились с использованием произвольно присвоенного идентификационного номера. Только лица, зарегистрированные в качестве основных или соисследователей, имели доступ к идентифицирующей информации.

Определения

Размер опухоли определяли рентгенографическим анализом. Опухоли размером менее 10 мм в наибольшем размере считались микроаденомами, а опухоли более или равными 10 мм считались макроаденомами. Симптомы гипогонадизма включали жалобы на снижение либидо, олиго- или аменорею, бесплодие или эректильную дисфункцию.Все лабораторные значения были интерпретированы на основе нормального диапазона лаборатории, представившей отчет, если не указано иное. Сопутствующая гиперпролактинемия определялась как повышение ПРЛ (верхние пределы нормы находились в диапазоне 14,7–30 мкг / л в зависимости от лаборатории) у пациента с диагнозом CNFT или акромегалия. Гипогонадотропный гипогонадизм диагностировали, когда уровни эстрадиола или тестостерона были низкими в присутствии ненормально нормальных или низких уровней ФСГ и / или ЛГ. Гипопитуитаризм включал дефицит GH (вызванный GH <3 нг / мл), гонадный (FSH / LH), тироидный (аномальный уровень тироидных гормонов с несоответствующим уровнем ТТГ), надпочечников (притупление корросиновых ответов) осей и / или пангипопитуитаризм.Радиографическое излечение определялось как отсутствие визуализированной опухолевой ткани на магнитном резонансе (МРТ), чувствительности более 2 мм или компьютерной томографии (если сканирование МРТ было недоступно). Биохимический контроль пролактиномы определялся как нормализованные уровни ПРЛ в сыворотке. Биохимическая ремиссия акромегалии определялась строгими критериями как нормализованного инсулиноподобного фактора роста-I (IGF-I) для возраста и пола, так и подавленного глюкозой (или аналогом соматостатина) значения GH менее или равного 2 мкг. / L.

Статистический анализ

Группы пациентов обычно сравнивали с помощью точного двустороннего критерия Фишера. Гендерное преобладание было определено путем сравнения с ожидаемым уровнем 50% с использованием анализа Йейтса с поправкой χ ². Поскольку распределение уровней ПРЛ перед обработкой было искажено, данные были преобразованы в журнал перед применением теста t с двумя образцами, и были представлены средние геометрические. Стандартизированный коэффициент смертности (SMR) был рассчитан стандартными методами, как описано ранее (7).Дата постановки диагноза и дата смерти или дата последнего контакта были указаны как даты входа и выхода из исследования, соответственно. Коэффициенты смертности мужчин и женщин были получены с использованием показателей «всех рас» в Национальном отчете о статистике естественного движения населения [1998, 47 (13): 11].

Результаты

Пол пациента и размер опухоли (рис.1)

Рисунок 1.

Распределение типов опухолей по размеру (▨) микроаденомы; ▪, макроаденома; □, размер опухоли неизвестен) и пол.Звездочка (*) указывает статистическую значимость размера опухоли, а крестик (†) указывает значимость пола.

Рисунок 1.

Распределение типов опухолей по размеру (▨) микроаденомы; ▪, макроаденома; □, размер опухоли неизвестен) и пол. Звездочка (*) указывает статистическую значимость размера опухоли, а крестик (†) указывает значимость пола.

С 1982 г. по настоящее время (1999 г.) почти у трех четвертей всех пациентов были зарегистрированы макроаденомы (76 из 98 CNFT, 142 из 168 акромегалий и 46 из 92 пролактином).CNFT (60%, n = 99, P <0,05) и пролактиномы (69%, n = 96, P <0,01) чаще встречались у женщин, в отличие от равного гендерного распределения для пациентов с акромегалией (51% мужчин, 49% женщин, n = 176) в регистре. Мужчины с пролактиномами, как правило, имели опухоли большего размера, чем женщины с этим типом опухоли, 74% (n = 27) макроаденомы против 40% (n = 65, P <0,01) и более высокие средние уровни ПРЛ в сыворотке до лечения, 1206 (n = 22) vs. 219 нг / мл (n = 43, P <0,001). Мужчины с CNFT также имели значительно большую ( P <0,01) вероятность развития макроаденомы - 92% (n = 38) по сравнению с 68% (n = 60) для женщин. Распределение размеров опухолей было одинаковым между мужчинами и женщинами с опухолями, секретирующими GH (84% и 85% макроаденомы, соответственно).

Диагностическая информация и симптомы

Возраст пациентов на момент постановки диагноза достиг пика в третьем десятилетии для акромегалии, в четвертом десятилетии для пролактином и в четвертом и пятом десятилетиях для CNFT (рис.2). Среднее время задержки от появления симптомов до постановки диагноза составило 3,0 ± 3,9 года для пролактином (n = 84) и 1,9 ± 2,9 года для CNFT (n = 77) по сравнению с 7,2 ± 7,7 года для акромегалии (n = 146). Лечащие врачи или семейные врачи (29%) и эндокринологи (24%) несли основную ответственность за первоначальный диагноз поражения гипофиза (n = 261). Распределение диагностического источника по типу опухоли показано в таблице 1. Различия в диагностическом источнике коррелируют с конкретной симптоматикой, связанной с каждым типом опухоли, перечисленным в таблице 2.У пациентов с CNFT обычно наблюдались эффекты, связанные с массой, такие как головная боль (48%) и нарушение зрения (48%). Пациенты с акромегалией чаще всего сообщали об особенностях, присущих избытку гормона роста, таких как увеличение акральной области (86%) и изменения челюстно-лицевой области (74%). Пациенты с опухолями, секретирующими ПРЛ, чаще всего имели симптомы гипогонадизма (70%), галакторею (49%) и головную боль (46%). Поскольку галакторея редко встречается у мужчин (8) и только 4% (3/82) пациентов в реестре, сообщивших об этом симптоме, были мужчинами, частота галактореи анализировалась отдельно для пациентов женского пола.Тридцать два процента (n = 59) пациентов женского пола, укрывающих CNFT, 17% (n = 86) с акромегалией и 68% (n = 66) с пролактиномами, указали галакторею как клиническую характеристику. Неудивительно, что пациенты с жалобами на головную боль чаще имели макроаденомы для GH-секретирующих опухолей (93%, n = 67) и CNFT (81%, n = 48). Напротив, сообщения о головной боли у пациентов с опухолями, секретирующими ПРЛ (n = 41), были более равномерно распределены между небольшими (44%) и большими (56%) опухолями, что позволяет предположить, что помимо влияния массы опухоли, связанной с размером опухоли, еще могут влиять факторы частота возникновения головной боли у пациентов с пролактиномами.Гипогонадальные симптомы чаще наблюдались у пациентов с микроаденомами CNFT (34%, n = 35), чем у пациентов с секретирующими GH опухолями аналогичного размера (11%, n = 65).

Рисунок 2.

Возраст на момент постановки диагноза у пациентов с клинически нефункционирующими опухолями гипофиза (▪, n = 97), акромегалией (•, n = 175) и пролактиномами (, n = 95).

Рисунок 2.

Возраст на момент постановки диагноза у пациентов с клинически нефункционирующими опухолями гипофиза (▪, n = 97), акромегалией (•, n = 175) и пролактиномами (n, n = 95).

Таблица 1.

Распределение исходного диагностического источника по типу опухоли: клинически нефункционирующий (n = 71), акромегалия (n = 126) и пролактинома (n = 64)

Диагностический источник .	Итого в процентах .
Диагностический источник .	Не работает .	Акромегалия .	Пролактинома .
Терапевт / семейная медицина	23	39	16
Эндокринолог	14	25	34
			Гине
Офтальмолог / оптометрист	25	6	6
Родственники / я	1	6	2
		3		0	5	0
Другое	24	14	8

Источник диагностики .	Итого в процентах .
Источник диагностики .	Не работает .	Акромегалия .	Пролактинома .
Терапевт / семейная медицина	23	39	16
Эндокринолог	14	25	34
			Гине
Офтальмолог / оптометрист	25	6	6
Родственники / я	1	6	2
	1397			0	5	0
Другое	24	14	8

Таблица 1.

Распределение исходного диагностического источника по типу опухоли: клинически нефункционирующее (n = 71), акромегалия (n = 126) и пролактинома (n = 64)

Диагностический источник .	Итого в процентах .
Диагностический источник .	Не работает .	Акромегалия .	Пролактинома .
Терапевт / семейная медицина	23	39	16
Эндокринолог	14	25	34
			Гине
Офтальмолог / оптометрист	25	6	6
Родственники / я	1	6	2
		3		0	5	0
Другое	24	14	8

Гине

Источник диагностики .	Итого в процентах .
Источник диагностики .	Не работает .	Акромегалия .	Пролактинома .
Терапевт / семейная медицина	23	39	16
Эндокринолог	14	25	34

Офтальмолог / оптометрист	25	6	6
Родственники / я	1	6	2
2
				0	5	0
Другое	24	14	8

Таблица 2.

Опухоль-специфические клинические признаки опухолей гипофиза / седла

Признак .	Итого в процентах .
Признак .	Не работает (n = 99) .	Акромегалия (n = 176) .	Пролактинома (n = 96) .
Симптомы гипогонадизма	35	38	70
Головная боль	48	40	461397	40	900	49
Нарушение зрения	48	26	19
Увеличение акральной области	—	86		—
Чрезмерное потоотделение	—	48	—
Артралгия	—	46		—			—	18	13
Усталость	20	26	17

Характеристика .	Итого в процентах .
Характеристика .	Не работает (n = 99) .	Акромегалия (n = 176) .	Пролактинома (n = 96) .
Симптомы гипогонадизма	35	38	70
Головная боль	48	40	461397	40	900	49
Нарушение зрения	48	26	19
Увеличение акральной области	—	86		—
Чрезмерное потоотделение	—	48	—
Артралгия	—	46		—			—	18	13
Усталость	20	26	17

Таблица 2.

Опухоль-специфические клинические признаки опухолей гипофиза / седла

Признак .	Итого в процентах .
Признак .	Не работает (n = 99) .	Акромегалия (n = 176) .	Пролактинома (n = 96) .
Симптомы гипогонадизма	35	38	70
Головная боль	48	40	461397	40	900	49
Нарушение зрения	48	26	19
Увеличение акральной области	—	86		—
Чрезмерное потоотделение	—	48	—
Артралгия	—	46		—			—	18	13
Усталость	20	26	17

Характеристика .	Итого в процентах .
Характеристика .	Не работает (n = 99) .	Акромегалия (n = 176) .	Пролактинома (n = 96) .
Симптомы гипогонадизма	35	38	70
Головная боль	48	40	461397	40	900	49
Нарушение зрения	48	26	19
Увеличение акральной области	—	86		—
Чрезмерное потоотделение	—	48	—
Артралгия	—	46		—			—	18	13
Усталость	20	26	17

Сопутствующие гормональные аберрации (таблица 3)

Таблица 3.

Частота ассоциированных гормональных нарушений, наблюдаемых до лечения, после терапевтического вмешательства и возникающих как осложнение терапии для каждого типа опухоли

9 9

Итого в процентах .

Не работает .

Акромегалия .

Пролактинома .

Предварительная обработка

(n = 66)

(n = 130)

(n = 80)

Параллельная гиперпролактинемия

85 47

Макроаденома

Последующее лечение

(n = 66)

(n = 124)

Гипопитуитаризм

Макроаденома

Несахарный диабет

9 = 78)

(n = 140)

(n = 86)

Гипопитуитаризм

Несахарный диабет, преходящий

Несахарный диабет

85 12

Итого в процентах .

Не работает .

Акромегалия .

Пролактинома .

Предварительная обработка

(n = 66)

(n = 130)

(n = 80)

Параллельная гиперпролактинемия

85 47

Макроаденома

Последующее лечение

(n = 66)

(n = 124)

Гипопитуитаризм

Макроаденома

Несахарный диабет

9 = 78)

(n = 140)

(n = 86)

Гипопитуитаризм

Преходящий несахарный диабет

Несахарный диабет

85 12

9 9

Итого в процентах .

Не работает .

Акромегалия .

Пролактинома .

Предварительная обработка

(n = 66)

(n = 130)

(n = 80)

Параллельная гиперпролактинемия

85 47

Макроаденома

Последующее лечение

(n = 66)

(n = 124)

Гипопитуитаризм

Макроаденома

Несахарный диабет

9 = 78)

(n = 140)

(n = 86)

Гипопитуитаризм

Несахарный диабет, преходящий

Несахарный диабет

85 12

Итого в процентах .

Не работает .

Акромегалия .

Пролактинома .

Предварительная обработка

(n = 66)

(n = 130)

(n = 80)

Параллельная гиперпролактинемия

85 47

Макроаденома

Последующее лечение

(n = 66)

(n = 124)

Гипопитуитаризм

Макроаденома

Несахарный диабет

9 = 78)

(n = 140)

(n = 86)

Гипопитуитаризм

Преходящий несахарный диабет

Персистирующий несахарный диабет

1385 121398

47% (n = 73) пациентов с CNFT и 33% (n = 140) пациентов с акромегалией.Тридцать два процента CNFT с гиперпролактинемией имели размер менее 1 см по сравнению с 5% опухолей акромегалии, демонстрирующих сопутствующую гиперпролактинемию. Частичная или полная гормональная недостаточность гипофиза присутствовала при постановке диагноза у 44% пациентов с CNFT (n = 66), 38% пациентов с акромегалией (n = 130) и 71% пациентов с пролактиномой (n = 80). Ось гонад (ФСГ / ЛГ) была затронута почти во всех случаях (93%, 96% и 100% соответственно). Сопутствующий гипогонадотропный гипогонадизм перед лечением также чаще встречался у пациентов с микроаденомами CNFT (26%, n = 27), чем у пациентов с GH-секретирующими микроаденомами (4%, n = 46).Действительно, частота гипогонадотропного гипогонадизма у этих пациентов сопоставима с частотой сопутствующей гиперпролактинемии. Гипопитуитаризм возник как осложнение лечения у 32% (n = 78) пациентов с CNFT, 34% (n = 140) с акромегалией и только у 13% (n = 86) пациентов с пролактиномой. В целом, частичная или полная гипофизарная недостаточность наблюдалась у 65% пациентов с CNFT (n = 66), 63% пациентов с акромегалией (n = 124) и 49% пациентов с пролактиномой (n = 76) после лечения. Персистирующий несахарный диабет присутствовал у 14% пациентов с CNFT (n = 66), 10% пациентов с акромегалией (n = 124) и 3% пациентов с пролактиномой (n = 76).Гипопитуитаризм и несахарный диабет постоянно были связаны с большими опухолями (80%, n = 159, P <0,001).

Терапия и клинический результат

В настоящее время для лечения опухолей гипофиза доступно несколько режимов лечения, включая хирургическое вмешательство, облучение и фармакотерапию. Паттерны их использования по отдельности и в виде комбинаций для каждого типа опухоли перечислены в таблице 4. Хирургическое вмешательство было наиболее распространенным методом лечения CNFT (46%, n = 99) и медикаментозного лечения агонистами дофамина (либо бромокриптином, либо новый препарат длительного действия каберголин) был основой терапии пролактиномы (53%, n = 96).В этой популяции пациентов третичного уровня для лечения опухолей, секретирующих GH, использовалась комбинация хирургической и медикаментозной терапии (40%, n = 176) или всех методов (21%). Фармакотерапия либо аналогами соматостатина (39%, n = 90), такими как октреотид, агонисты дофамина (16%), либо обоими (46%) использовалась в качестве дополнительной терапии после операции. Несколько зарегистрированных пациентов также были включены в клинические испытания, в которых использовались новые препараты с замедленным высвобождением аналогов соматостатина или антагонистов рецепторов GH.

Таблица 4.

терапевтических методов, используемых для каждого типа опухоли: нефункционирующей (n = 99), акромегалии (n = 176) и пролактиномы (n = 96).

Терапия .	Итого в процентах .
Терапия .	Не работает .	Акромегалия .	Пролактинома .
Только операция	46	18	5
Только медицинская	13	12	53
				0
Хирургия + медицинская	9	40	35
Хирургия + облучение	12	3	1

Наблюдение	16	2	3

Терапия .	Итого в процентах .
Терапия .	Не работает .	Акромегалия .	Пролактинома .
Только хирургия	46	18	5
Только медицинская	13	12	53
				0
Хирургия + медицинская	9	40	35
Хирургия + облучение	12	3	1

Наблюдение	16	2	3

Таблица 4.

Терапевтические методы, используемые для каждого типа опухоли: нефункционирующая (n = 99), акромегалия (n = 176) и пролактинома (n = 96).

Терапия .	Итого в процентах .
Терапия .	Не работает .	Акромегалия .	Пролактинома .
Только операция	46	18	5
Только медицинская	13	12	53
				0
Хирургия + медицинская	9	40	35
Хирургия + облучение	12	3	1

Наблюдение	16	2	3

Терапия .	Итого в процентах .
Терапия .	Не работает .	Акромегалия .	Пролактинома .
Только хирургическое вмешательство	46	18	5
Только медицинское	13	12	53
				0
Хирургия + медицинская	9	40	35
Хирургия + облучение	12	3	1

Наблюдение	16	2	3

Радиографическое излечение было достигнуто в 21% опухолей CNFT (n = 58), 34% опухолей, секретирующих GH (n = 137), и 21% опухолей. пролактиномы (n = 72).Биохимическая ремиссия, согласно установленным строгим критериям, была достигнута у 35% пациентов с установленной акромегалией (n = 124), тогда как биохимическая ремиссия, приводящая к устойчивой нормализации сывороточных уровней ПРЛ, была достигнута у 39% пациентов с пролактиномой (n = 94). Дальнейшая оценка характеристик излеченных пациентов показала, что большинство пролактином, контролируемых биохимически, 62% (n = 37) имели размер менее 1 см. Однако 79% (n = 43) пациентов с акромегалией с биохимическим контролем и 70% рентгенологически излеченных опухолей (10 из 12 CNFT, 34 из 44 акромегалий и 4 из 13 пролактином) были макроаденомами.

Девять случаев смерти произошло у пациентов с акромегалией в возрасте 40–65 лет. Эти смерти были вызваны сердечно-сосудистыми / цереброваскулярными заболеваниями, злокачественными новообразованиями, респираторными заболеваниями, диабетическими осложнениями и самоубийством (три, два, два, один и один пациент, соответственно). Для других типов опухолей преждевременных смертей не выявлено. Рассчитанный SMR составляет 0,85 (доверительный интервал 0,42–1,52).

Обсуждение

Цели этого проекта — улучшить раннее выявление пациентов с опухолями гипофиза, определить стратегии лечения и обеспечить основу для оценки долгосрочных результатов.Регистры опухолей — важный ресурс для изучения эпидемиологии рака, стратегий лечения и долгосрочных клинических результатов. Таким образом, мы разработали комплексную программу компьютеризированного реестра опухолей для сбора данных о пациентах с гипофизарными / интраселлярными массовыми поражениями. С помощью этой программы-прототипа базы данных были проанализированы ретроспективные демографические, клинические и биохимические представления, терапевтические данные и данные о результатах для трех наиболее распространенных типов опухолей гипофиза — CNFT, GH-секретирующих опухолей и пролактином.Пациенты, встреченные в этом исследовании, были в основном специалистами третичного уровня. Таким образом, результаты отражают эти параметры в избранной группе пациентов, у которых может быть более сложное заболевание, и не обязательно отражают характеристики всей популяции.

Результаты для пролактином выявили преобладание женщин, хотя пациенты мужского пола имели более высокую частоту макроаденом и более высокие уровни ПРЛ в сыворотке крови до лечения. Более высокие уровни гормонов, наблюдаемые у пациентов мужского пола, скорее всего, являются прямым отражением размера опухоли, поскольку эти параметры обычно совпадают (9).Эти результаты согласуются с предыдущими исследованиями (10, 11) и в отличие от патологоанатомических исследований, которые показали равное распределение клинически незначимых микропролактином, встречающихся в возрастных группах взрослых и между полами (8). Известно, что эстроген стимулирует пролиферацию лактотрофов и транскрипцию гена ПРЛ, что приводит к усилению синтеза ПРЛ (12, 13). Взятые вместе, эти результаты предполагают, что женский пол, возможно, из-за эстрогена, связан с продвижением опухоли, но необходимы дополнительные факторы, не связанные с родством, чтобы придать опухоли агрессивность или инвазивность.

Диагноз CNFT также значительно чаще диагностировался у женщин, причем мужчины чаще имели макроаденомы, чем их коллеги-женщины. Эти результаты аналогичны пролактиномам и в отличие от опухолей, секретирующих GH, в которых и пол, и макроаденомы были распределены одинаково. Эти наблюдения могут отражать гендерные различия в склонности пациентов обращаться за медицинской помощью по поводу симптомов гипогонадизма. И наоборот, это может отражать истинное, еще не изученное гендерное различие в биологическом фенотипе CNFT, аналогичное наблюдаемому для пролактиномы.

Анализ этих результатов показал, что клиническое начало и диагностика большинства опухолей гипофиза имели место у молодых людей. У большего количества пациентов с CNFT, по сравнению с акромегалией и пролактиномой, был диагностирован возраст старше 40 лет, предположительно из-за отсутствия явных клинических проявлений до тех пор, пока эта медленно растущая опухоль не вызвала связанное с давлением воздействие на местные центральные структуры. Эти данные также подтверждают предыдущие данные о том, что клинические эффекты избытка GH проявляются незаметно, так что в среднем их было 7.Двухлетняя задержка между сообщенным временем появления симптомов и постановкой диагноза акромегалии. Эта цифра сопоставима с более ранними исследованиями, в которых сообщается о задержках порядка 7 лет (14, 15) и, вероятно, недооценивается фактический промежуток времени. Важно отметить, что эти результаты должны побудить практикующего врача поставить диагноз акромегалии на более ранней стадии этого изнурительного заболевания.

Гиперпролактинемия наблюдалась у трети пациентов с акромегалией. Это открытие не было неожиданным, потому что секретирующие GH (соматотрофы) и PRL-секретирующие клетки (лактотрофы) происходят от общей клетки-предшественника, маммосоматотрофа (16).Более того, частота, наблюдаемая для нашей популяции пациентов, аналогична предыдущим отчетам, которые показывают, что примерно у 35% пациентов с акромегалией наблюдается сопутствующая гиперсекреция ПРЛ и ГР (17). В качестве альтернативы, умеренное повышение ПРЛ в сыворотке может быть связано с «эффектом сечения стебля», вызванным нарушением дофаминергического ингибирования синтеза и секреции ПРЛ. Мы также наблюдали одновременное повышение ПРЛ в 47% CNFT. Эта частота аналогична той, о которой сообщалось (42–65%) в нескольких исследованиях, посвященных этому явлению (суммированных в Ref.18). Повышение ПРЛ в сыворотке у этих пациентов было незначительным, обычно менее 100 мкг / л, что позволяет предположить, что феномен сечения ножки является основной этиологией сопутствующей гиперпролактинемии, наблюдаемой у пациентов с CNFT. Эффект сечения стебля неспецифичен для больших опухолей. Смит и Лоуз (19) не обнаружили значимой корреляции между уровнями ПРЛ и размером опухоли, отклонением стебля или степенью сжатия стебля по оценке МРТ в серии из 44 патологически подтвержденных ПРЛ-отрицательных опухолей. Действительно, в приведенных здесь результатах 32% CNFT, связанных со вторичной гиперпролактинемией, были микроаденомами.Напротив, повышенное внутриселлярное давление в ткани гипофиза было связано с гипопитуитаризмом и гиперпролактинемией и может объяснить эти результаты (20, 21). С другой стороны, некоторые небольшие пролактиномы, продуцирующие пропорционально низкие уровни ПРЛ, могли быть ошибочно классифицированы как CNFT. Единственный окончательный способ подтвердить тип опухоли — продемонстрировать продукцию PRL опухолевыми клетками in vitro путем иммуногистохимического окрашивания PRL. Эти данные, демонстрирующие легкое или умеренное повышение сывороточного ПРЛ при CNFT и акромегалии, иллюстрируют необходимость регулярного получения МРТ и включают скрининг уровня IGF-I, чтобы исключить акромегалию, CNFT и негипофизарные селлярные или гипоталамические образования при оценке низкого уровня. гиперпролактинемия.

Гипофизарная недостаточность может встречаться у пациентов с любым размером и типом внутриселлярной массы и, таким образом, служит важным диагностическим индикатором поражения гипофиза (3). Гипогонадотропный гипогонадизм был относительно частой предтерапевтической находкой для всех типов опухолей и соответствует частоте гипогонадальных симптомов при обращении. Частота потери из-за дефицита гормона обычно определяется в следующем порядке: GH> FSH / LH> TSH> ACTH (3). Эти результаты предполагают, что даже больший процент пациентов мог иметь дефицит гормона роста.Адекватность оси GH редко оценивалась в прошлом, но ее еще предстоит изучить как дополнительный маркер наблюдения за опухолью.

Более высокая распространенность гипогонадотропного гипогонадизма наблюдалась у пациентов с CNFT, чем у пациентов с акромегалией. Это различие, по-видимому, не зависит от размера опухоли, что позволяет предположить, что механизмом является не опухолевое разрушение соседних гонадотрофов путем прямой инвазии или сжатия. Подобные результаты были ранее сообщены Greenman et al. (22) и Damjanovic et al. (23). Интересно, что мы обнаружили, что наличие гипогонадизма у этих пациентов соответствовало наличию сопутствующей гиперпролактинемии. Действительно, гиперпролактинемия может объяснить наличие дефицита ФСГ / ЛГ у этих пациентов, поскольку известно, что ПРЛ вызывает гипогонадотропный гипогонадизм за счет изменения секреторного паттерна гонадотропинов (24). Более того, уровни ПРЛ не оценивались в упомянутых выше исследованиях. Альтернативное объяснение может подразумевать существование общего механизма, приводящего к одновременной гиперпролактинемии при CNFT и гипогонадотропному гипогонадизму, возможно, через нарушения гипоталамических дофаминергических путей.Основной механизм (ы) еще предстоит выяснить.

Терапевтические результаты у этих пациентов отражают тот факт, что у большинства из них, получивших направление к специалистам, было резистентное или сложное заболевание. Радиографическое излечение, определяемое как отсутствие визуализированной опухоли, было достигнуто только в 21–34% проанализированных опухолей. Низкий уровень очевидной эрадикации опухоли (21%), наблюдаемый для пролактиномы, был предсказуем, поскольку большинство этих опухолей лечили фармакологически. Терапия агонистами дофамина при пролактиноме обычно снижает уровень ПРЛ в сыворотке, восстанавливает эугонадальное состояние и уменьшает массу опухоли.Мета-анализ 271 макропролактиномы показал, что 79% пациентов показали уменьшение массы опухоли не менее 25% (25). Некоторые микропролактиномы и несколько более крупных опухолей уменьшаются до исчезновения, однако большинство пролактином, леченных медикаментами, не исчезают. Более того, терапия агонистами дофамина не излечивает. Прекращение приема препарата обычно приводит к рецидивирующей гиперпролактинемии и часто к повторному расширению опухоли (8). Кроме того, популяция пациентов, включенная в регистр, в основном основана на направлениях к специалистам третичного уровня.Действительно, 56% (n = 249) зарегистрированных пациентов были направлены другими эндокринологами. Таким образом, эта популяция пациентов представляет собой группу с более агрессивным заболеванием или заболеванием, устойчивым к стандартным подходам специалиста к лечению.

Интуитивно кажется, что хирургическая резекция с большей вероятностью полностью уничтожит доброкачественную опухолевую массу, с той оговоркой, что результат операции во многом зависит от навыков и опыта нейрохирурга. Имеется мало литературы о показателях радиографического излечения гормон-секретирующих опухолей гипофиза, поскольку показатели успеха хирургического вмешательства обычно основываются на биохимическом исходе.Аномальное повышение уровня гормональных продуктов, специфичных для опухоли, обычно более чувствительно, чем рентгенологическая визуализация опухоли. Действительно, биохимическая ремиссия часто не коррелировала с рентгенологическим излечением пациентов в регистре опухолей гипофиза. Показатели хирургического излечения и частота радиологических доказательств остаточной опухоли после лечения также плохо документированы для CNFT (18), даже несмотря на то, что серийная рентгенографическая визуализация является обязательной из-за отсутствия надежного биохимического маркера.Эти результаты предполагают, что большинство CNFT и GH-секретирующих опухолей были удалены не полностью, возможно, из-за распространения опухоли на анатомические области, которые менее доступны хирургически. Напротив, размер опухоли сам по себе не может надежно предсказать вероятность радиографического излечения, поскольку 83% излеченных CNFT (n = 12) и 77% излеченных опухолей с акромегалией (n = 44) были макроаденомами.

Менее 40% пациентов с функциональными опухолями достигли биохимической ремиссии. Опубликованная частота хирургической ремиссии акромегалии колеблется в пределах 42–88% (резюмировано в Ref.26), тогда как частота ремиссии при медикаментозной терапии в сочетании с неполной хирургической резекцией составила 40–60% (27–30). Частота ремиссии пролактином, леченных агонистами дофамина, варьировала от 60–80% для макроаденом (31–33) и 70–90% для микропролактином (34). Примечательно, что показатели ремиссии, встречающиеся в этом регистре для обоих типов опухолей, либо находятся на самом низком уровне, либо ниже, чем в предыдущих отчетах. Эти наблюдения объясняют несколько возможностей. Во-первых, эта группа пациентов, направленных в специализированные учреждения, представляет собой группу с более агрессивным или рефрактерным заболеванием.Высокий процент пациентов в регистре, которым потребовалась мультимодальная терапия, подтверждает это мнение. Во-вторых, критерии ремиссии были более строгими, чем те, которые использовались в большинстве описанных серий, особенно при акромегалии. Большинство исследований исходов акромегалии основывалось на единичных случайных уровнях ГР в диапазоне 2,5–10 мкг / л (30). Однократные измерения гормона роста в сыворотке в отсутствие теста динамического подавления не являются надежными индикаторами статуса заболевания, поскольку выброс гормона роста является пульсирующим.Концентрация GH варьируется от неопределяемой (в стандартных анализах) примерно в половине дневного времени до 30 мкг / л у нормальных людей (35, 36). При акромегалии базальный GH редко не определяется и недопустимо перекрывается с нормальным диапазоном (37). Уровни циркулирующего IGF-I, которые отражают комплексные 24-часовые концентрации GH, являются лучшим индикатором гиперсекреции GH. Этот тест в сочетании с глюкозо-подавленным гормоном роста является рекомендуемой в настоящее время стратегией диагностики и мониторинга акромегалии (10).

Продолжительное воздействие чрезмерного уровня циркулирующего гормона роста приводит к увеличению смертности примерно в 3 раза (15, 38, 39).Напротив, рассчитанный SMR для зарегистрированной популяции с акромегалией не указывал на повышенный уровень смертности. Несколько недавних исследований подтвердили, что терапия, приводящая к биохимической ремиссии акромегалии, нормализует уровень смертности по сравнению с общей популяцией (26, 40, 41). Таким образом, возможно, что наблюдаемый нормальный уровень смертности отражает влияние частично нормализованных уровней GH. В качестве альтернативы рассчитанный коэффициент смертности может недооценивать истинный коэффициент смертности. Во-первых, у 27% пациентов невозможно установить текущий статус выживаемости, и умершие пациенты, вероятно, будут потеряны для последующего наблюдения с большей частотой.Кроме того, пациенты, умершие до обращения в специализированный центр, не могли быть включены в расчет. Эти результаты демонстрируют важность успешного биохимического контроля и надлежащего долгосрочного ведения этих пациентов.

В заключение, мы разработали новую компьютеризированную программу регистрации опухолей гипофиза, предназначенную для сбора исчерпывающей демографической, терапевтической, патологической информации и информации о результатах лечения пациентов с этими редкими опухолями, которых направляют на консультацию в специализированные учреждения.В частности, могут быть идентифицированы предикторы рецидива опухоли гипофиза и маркеры постоянной активности заболевания. Этот инструмент будет использоваться в перспективе для преодоления ограничений, связанных с получением неполных данных, присущих ретроспективному анализу редких заболеваний. Этот реестр можно использовать для улучшения протоколов наблюдения и долгосрочных терапевтических результатов. Более того, выявление пациентов с низкой вероятностью рецидива должно сократить количество излишне потребляемых ресурсов здравоохранения и повысить общую рентабельность долгосрочного лечения опухоли гипофиза.

Мы благодарим докторов. Мартину Вайсу и Хирару Шагиняну за то, что они щедро предоставили нам доступ к своим историям болезни.

Молич М.Э.

1997

Инцидаломы гипофиза.

Endocrinol Metab Clin North Am

725

—

740

Annegers

Coulam

Законы

1982

Опухоли гипофиза: эпидемиология.В: Гивенс-младший, изд.

Гормон-секретирующие опухоли гипофиза. Чикаго

Издательство «Ежегодник по медицине»; 393–403.

Вэнс М.Л.

1994

Гипопитуитаризм.

N Engl J Med

330

1651

—

1662

Мелмед С.

1990

Акромегалия.

N Engl J Med

322

966

—

977

Etxabe

, Vazquez JA.

1994

Заболеваемость и смертность при болезни Кушинга: эпидемиологический подход.

Клин Эндокринол

479

–

484

Снайдер П.Дж.

1997

Гонадотропные и другие клинически нефункционирующие аденомы гипофиза.

Cancer Treat Res

—

Бреслоу

, Day NE.

1987

Статистические методы исследования рака. В: Vol. II — Дизайн и анализ когортных исследований.

Лион: Научные публикации МАИР

—

Молитч

1995

Пролактинома. В кн .: Мелмед С, под ред.

Гипофиз. Кембридж

Blackwell Science; 443–477.

Klijn

JGM

Lamberts

SWJ

De Jong

Docter

Van Dongen

KJ.

1980

Важность размера опухоли гипофиза у пациентов с гиперпролактинемией по отношению к гормональным факторам и экстраселлярному распространению опухоли.

Клин Эндрокринол

341

—

355

.10

Шимон

, Мелмед С.

1998

Лечение опухолей гипофиза.

Энн Интерн Мед

129

472

—

483

.11

Calle-Rodrigue

RDP

Giannini

Scheithauer

и др.

1998

Пролактиномы у пациентов мужского и женского пола: сравнительное клинико-патологическое исследование.

Mayo Clin Proc

1046

—

1052

.12

Lloyd

Meares

, Jacobi J.

1975

Эффекты секреции эстрогена и бромокриптина in vitro пролактиновые клетки.

Природа

255

497

—

498

,13

Amara

Ban Itallie

, Dannies PS.

1987

Регулирование выработки пролактина и роста клеток эстрадиолом: разница в чувствительности к эстрадиолу возникает на уровне накопления мессенджера рибонуклеиновой кислоты.

Эндокринология

133

397

—

406

.14

Александр

Appleton

Hall

Ross

, Wilkinson 2 1980 Эпидемиология акромегалии в районе Ньюкасла.

Клин Эндокринол

—

.15

Rajasoorya

Holdaway

Wrightson

Scott

9000 Ib DJ

1994

Детерминанты клинического исхода и выживаемости при акромегалии.

Клин Эндокринол

—

102

,16

Frawley

, Boockfor FR.

1991

Маммосоматотрофы: наличие и функции в нормальной и опухолевой ткани гипофиза.

Endocr Ред.

337

—

355

.17

Lloyd

Cano

Chandler

Barkan

AL K.

1989

Гормон роста человека и пролактин-секретирующие аденомы гипофиза проанализированы с помощью гибридизации in situ и .

Ам Дж. Патол

134

605

—

613

.18

Молитч

1998

Естественный анамнез и диагностика клинически нефункционирующих аденом. В: Уэбб С.М., изд. Опухоли гипофиза: эпидемиология, патогенез и лечение.

Бристоль

BioScientifica; 15–27.

Smith

, Laws ER.

1994

Измерения с помощью магнитно-резонансной томографии компрессии и отклонения ножки гипофиза у пациентов с непролактин-секретирующими внутриселлярными и параселлярными опухолями: отсутствие корреляции с уровнями пролактина в сыворотке.

Нейрохирургия

834

—

839

,20

Лис

, Пикард Дж. Д.

1987

Гиперпролактинемия, внутриселлярное давление ткани гипофиза и синдром компрессии ножки гипофиза.

Дж Нейросург

192

—

196

,21

Lees

Fahlbusch

Zrinzo

, Pickard JD.

1994

Внутриселлярное давление ткани гипофиза, размер опухоли и эндокринный статус — международное сравнение с участием 107 пациентов.

Br J Neurosurg

313

—

318

.22

Гринман

Торджман

Киш

Razon

0003

000 N

000 N.

1995

Относительное сохранение функции передней доли гипофиза у пациентов с макроаденомами, секретирующими гормон роста: сравнение с нефункционирующими макроаденомами.

J Clin Endocrinol Metab

1577

—

1583

.23

Damjanovic

Popovic

Petakov

Nikolic-Durovic

000

000 M0002

MM , Глигорович М.С.

1996

Секреция гонадотропина и свободной α-субъединицы у пациентов с акромегалией и клинически нефункционирующими опухолями гипофиза: функция передней доли гипофиза и влияние тиреотрофин-рилизинг-гормона.

Дж Эндокринол Инвест

663

—

669

.24

Sauder

Frager

Case

Kelch

RP 9000C, Marshall J

1984

Аномальные паттерны пульсирующей секреции лютенизирующего гормона у женщин с гиперпролактинемией и аменореей: реакции на бромокриптин.

J Clin Endocrinol Metab

941

—

948

.25

Bevan

Webster

Burke

, Scanlon MF.

1992

Агонисты дофамина и уменьшение опухоли гипофиза.

Endocr Ред.

220

—

240

.26

Abosch

Tyrrell

Lamborn

Hannegan

9000 9000 9000 9000

LT2 CB.

1998

Транссфеноидальная микрохирургия аденомы гипофиза, секретирующей гормон роста: исходные и отдаленные результаты.

J Clin Endocrinol Metab

3411

—

3418

,27

Ньюман

Melmed

Джордж

и др.

1998

Октреотид в качестве первичной терапии акромегалии.

J Clin Endocrinol Metab

3036

—

3040

,28

Ньюман

Melmed

Снайдер

и др.

1995

Безопасность и эффективность долгосрочной терапии акромегалии октреотидом: результаты многоцентрового исследования с участием 103 пациентов.

J Clin Endocrinol Metab

2768

—

2775

,29

Сассолас

Харрис

, Джеймс-Дейдье А.

1990

Французская группа исследования акромегалии SMS 201-995: длительный эффект возрастающих доз аналога соматостатина SMS 201-995 у 58 пациентов с акромегалией.

J Clin Endocrinol Metab

391

—

397

.30

Vance

, Harris AG.

1991

Длительное лечение 189 пациентов с акромегалией аналогом соматостатина октреотидом. Результаты международного многоцентрового исследования акромегалии.

Arch Intern Med

151

1573

—

1578

.31

Liuzzi

Dallabonzana

Oppizzi

и др.

1985

Низкие дозы агонистов дофамина при длительном лечении макропролактином.

N Engl J Med

313

656

—

659

.32

Колао

Мерола

Сарнаккиаро

и др.

1995

Сравнение различных агонистов дофамина новой рецептуры в клиническом ведении макропролактином.

Horm Res

222

—

228

.33

Ferrari

Abs

Bevan

и др.

1997

Лечение макропролактомы каберголином: исследование с участием 85 пациентов.

Клин Эндокринол

409

—

413

.34

Молитч

Thorner

, Wilson C.

1997

Терапевтическое противоречие: лечение пролактином.

J Clin Endocrinol Metab

996

—

1000

.35

Evans

Blizzard

и др.

1987

Влияние пола и возраста на 24-часовой профиль секреции гормона роста у человека: важность эндогенных концентраций эстрадиола.

J Clin Endocrinol Metab

–

,36

Чепмен

Hartman

Straume

Johnson

, J

МО.

1994

Хемилюминесцентный анализ гормона роста с повышенной чувствительностью (GH) выявляет более низкие постглюкозные концентрации GH надиром у мужчин, чем у женщин.

J Clin Endocrinol Metab

1312

—

1319

.37

, Weissberger AJ.

1994

Характеристика 24-часовой секреции гормона роста при акромегалии: значение для диагностики и терапии.

Клин Эндокринол

—

.38

Bengtsson

B-A

Eden

Ernst

Sden

1988

Эпидемиология и долгосрочное выживание при акромегалии.

Acta Med Scand

223

327

—

335

.39

Bates

Van’t Hoff

Jones

, Clayton RN.

1993

Аудит результатов лечения акромегалии.

Q J Med

293

—

299

.40

Орм

McNally

RJQ

Cartwright

, Belchetz PE.

1998

Смертность и заболеваемость раком при акромегалии: ретроспективное когортное исследование.

J Clin Endocrinol Metab

2730

—

2734

.41

Swearingen

Barker II

Katznelson

и др.

1998

Долгосрочная смертность после транссфеноидальной хирургии и дополнительной терапии акромегалии.

J Clin Endocrinol Metab

3419

—

3426

Некоторые родители разрабатывают способы вакцинации детей, не отвечающих критериям

Автор: Марки Мартин, Nexstar Media Wire

Размещено: 28 июля 2021 г. / 09:42 EDT / Обновлено: 28 июля 2021 г. / 09:42 EDT

ДАЛЛАС (NewsNation Now) — Учащимся осталось менее 3 недель до первого дня в школе в Далласе.Губернатор Техаса Грег Эбботт заявил, что не будет запрета на использование масок в масштабе штата, в результате чего некоторые родители будут спрашивать, безопасно ли их ученикам вернуться в класс.

Джейсон Мортон говорит, что может солгать о возрасте своей 9-летней дочери, чтобы ей сделали вакцину от COVID-19. Вакцина еще недоступна для детей младше 12 лет.

«Когда я впервые обнял ее, я пообещал всегда защищать ее, и это одна из тех ситуаций, когда мне, возможно, придется сделать что-то экстраординарное, чтобы сделать это», — сказал Мортон.«Я сравниваю ее безопасность с моралью принятия этого решения, и, честно говоря, мораль не так важна, как защита моей дочери».

Центральная Вирджиния составляет список, где CDC рекомендует носить маски; цитируется высокий уровень инфицирования

Однако педиатр доктор Элизабет Томас считает, что это плохая идея.

«Зная, что в испытании участвовали только люди от 12 лет и старше, я думаю, что для родителей было бы разумно подождать, пока их ребенок не достигнет этого минимального возраста», — сказал Томас.

На данный момент она предлагает родителям поощрять своих детей носить маски в школе во время тестирования вакцин.

«Будьте уверены, вакцина будет выпущена, мы просто не знаем точно, когда», — сказал Томас.

На этой неделе FDA призвало производителей вакцин Pfizer и Moderna расширить свои испытания вакцины для детей в возрасте от 5 до 11 лет. Это новое тестирование потребуется до того, как вакцина получит разрешение, и это может задержать доставку вакцины для детей младшего возраста после осени.

Moderna заявила в понедельник, что планирует расширить исследование вакцины COVID-19 среди детей младшего возраста, чтобы лучше выявлять редкие побочные эффекты, такие как тип воспаления сердца, недавно отмеченный органами здравоохранения США.

Объявлены увольнения 119 сотрудников Fort Lee

Pfizer заявила в понедельник, что если она внесет изменения в тестирование вакцины у детей, то тогда она предоставит обновленную информацию. Компания из Нью-Йорка тестирует вакцину около 4500 детей в США и Европе.

В настоящее время у Pfizer есть единственная вакцина в США, разрешенная для детей от 12 лет и старше, в то время как Moderna ожидает решения FDA по ее применению в ближайшие дни.

В то время как подростки получают ту же дозу, что и взрослые, детям младшего возраста могут потребоваться меньшие дозы. Эта дополнительная сложность добавляет время производителям лекарств на исследования и сроки их применения.

Скорбящий отец отчаянно ищет ответы после убийства сына в Ричмонде

Moderna заявила в понедельник, что ожидает получить достаточно данных для подачи заявки на разрешение FDA для детей младшего возраста к концу этого года или в начале 2022 года.

Pfizer ранее заявляла, что рассчитывает подать заявку в сентябре для детей в возрасте от 5 до 11 лет. По словам компании, результаты для двух младших возрастных групп, которые начали тестирование немного позже, должны быть доступны к октябрю или ноябрю.

Слух: Nintendo прекращает подачу заявок на новые игры для Wii U и 3DS eShop

Изображение: Nintendo Life

Согласно новым слухам, Nintendo может готовиться к свертыванию выпусков игр 3DS и Wii U eShop.

YouTube-канал Impact Game Station якобы «получил сообщение от кого-то» о том, что европейское отделение Nintendo прекращает прием заявок на новые выпуски eShop для 3DS и Wii U к началу следующего года.Очевидно, что Nintendo уведомила разработчиков об этом.

Вот полное письмо, в котором указывается, как закончится прием заявок на новые книги с 1 апреля 2022 года:

Настоящим мы хотим сообщить вам, что было принято решение прекратить прием заявок на новые игры Nintendo 3DS / Wii U для выпуска в интернет-магазине до конца текущего финансового года (вступает в силу с 1 апреля 2022 года). Эти новые названия должны быть одобрены по результатам лотереи не позднее, чем через 3 месяца после крайнего срока подачи заявок.
Интернет-магазины Nintendo 3DS / Wii U останутся активными, а отправленные патчи будут обрабатываться до дальнейшего уведомления.
Пожалуйста, примите во внимание эти крайние сроки при планировании предстоящих цифровых выпусков Nintendo 3DS и Wii U.

Большое спасибо за понимание и постоянную поддержку консолей Nintendo 3DS и Wii U в течение последних лет.
С уважением,
Nintendo of Europe — European Publisher Business

Если это больше, чем слух, стоит отметить, что это еще не конец этих платформ.В том же сообщении подчеркивается, что электронные магазины 3DS и Wii U будут продолжать «оставаться активными» и исправления будут обрабатываться до дальнейшего уведомления.

Это следует из того, что Nintendo объявила ранее на этой неделе, что с января следующего года прекращает поддержку кредитных карт в 3DS и Wii U eShops в Японии.

Published by alexxlab

View all posts by alexxlab

ВСН 42-85(р) (с изм. 1 1997)

сохранить ВСН 42-85(р) Правила приемки в эксплуатацию законченных капитальным ремонтом жилых зданий быстро с базы данных

Акт о приемке в эксплуатацию рабочей комиссией законченных капитальным ремонтом элементов жилого здания БАРНАУЛ :: Официальный сайт города

Контур. Делайте бизнес — остальным займутся сервисы Контура

’85 Медведи док? Нам понадобится еще сосисок

Меланома, возникающая в меланоцитарном невусе

Геном смертельного ленточного червя Sparganum proliferum раскрывает механизмы скрытого жизненного цикла и аномального разрастания личинок

BABY LONG ESTONADA Sun R $ 52,68 em Kiff

Регистр опухолей гипофиза: новый клинический ресурс1 | Журнал клинической эндокринологии и метаболизма

Объекты и методы

Люди

Пациенты

Компьютерная программа для регистрации опухолей гипофиза

Определения

Статистический анализ

Результаты

Пол пациента и размер опухоли (рис.1)

Диагностическая информация и симптомы

Сопутствующие гормональные аберрации (таблица 3)

Терапия и клинический результат

Обсуждение

Некоторые родители разрабатывают способы вакцинации детей, не отвечающих критериям

Слух: Nintendo прекращает подачу заявок на новые игры для Wii U и 3DS eShop

Published by alexxlab

Добавить комментарий Отменить ответ